Potentielle Verunreinigungen mit Nitrosaminen: Aufforderung zur Risikoevaluation

15.11.2019

Zulassungsinhaberinnen von Humanarzneimitteln werden aufgefordert, Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer Kontamination mit Nitrosaminen für alle API und Arzneimittel zu senken.

Ausgangslage

Im Juni 2018 erfuhr Swissmedic, dass im Valsartan eines Herstellers pharmazeutischer Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredient, API) das Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) detektiert wurde. In der Folge wurde ein weiteres Nitrosamin, N-Nitrosodiethylamin (NDEA), nachgewiesen und es waren auch weitere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II oder auch Sartane genannt) verschiedener Hersteller betroffen.[1] Seither wurden in einer Reihe von Arzneimitteln mit Sartanen diverse weitere Nitrosamin-Verunreinigungen entdeckt, wie N-Nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N- Nitrosoethylisopropylamin (NEIPA) und N-Nitroso-N-methyl-aminobuttersäure (NMBA). Kürzlich wurden zwei weitere Verunreinigungen entdeckt (N-Nitrosomethylphenylamin [NMPA] und ein Isomer von N-Nitrosodibutylamin [NDBA]). All diese Nitrosamine gelten als potentiell kanzerogen beim Menschen. NDMA und NDEA gehören zu einer Gruppe sehr stark kanzerogener und mutagener Verbindungen, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) der WHO und der Environmental Protection Agency (EPA) der Vereinigten Staaten beim Menschen als wahrscheinlich karzinogen eingestuft werden. Die internationalen Kontrollbehörden gehen davon aus, dass NDIPA, NEIPA und NMBA ein ähnliches toxikologisches Profil aufweisen wie NDMA und NDEA.

Aufgrund ihres Risikoprofils und ihres unerwarteten Nachweises in Sartanen wurden global dezidierte Massnahmen und Anstrengungen unternommen, um das Problem der Kontamination mit Nitrosaminen anzugehen und betroffene Produkte aus dem Markt zu eliminieren.

Swissmedic hat zahlreiche korrigierende Massnahmen getroffen: Schreiben an betroffene Zulassungsinhaberinnen, Anordnung des Rückrufs von Arzneimitteln, umfangreiche Prüfung von Arzneimitteln in den Laboratorien von Swissmedic, Abklärungen über die eigentlichen Ursachen, Einforderung von Risikoevaluationen, Inspektion an Herstellungsstandorten, Verbot des Einsatzes von API von ausländischen Herstellungsstandorten, die als nicht-konform eingestuft wurden.

Für Arzneimittel mit Sartanen wurde eine Überprüfung auf Verunreinigungen mit Nitrosaminen durch die betreffenden Zulassungsinhaberinnen vor dem Vertrieb in der Schweiz angeordnet und provisorische Grenzwerte bzgl. Nitrosaminverunreinigungen in diesen Arzneimitteln festgelegt (siehe Tabelle 1). Beachten Sie bitte, dass es sich um provisorische Grenzwerte bis 31.12.2020 handelt. Ab 1.1.2021 werden Nitrosamin freie Wirkstoffe angestrebt, d.h. die Grenze von 30ppb wird nicht überschritten. Bei Verunreinigung mit einem Nitrosamin, das nicht in Tabelle 1 aufgeführt ist, müssen die Zulassungsinhaberinnen den Grundsätzen in den Empfehlungen M7 (R1) des ICH folgen, um die akzeptablen Mengen zu bestimmen.

Tabelle 1: Provisorische Grenzwerte* für Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln
Nitrosamin Grenzwert (ng/day)
NDMA 96
NMBA 96
NDEA 26.5
NDIPA 26.5
NEIPA 26.5
*: der Grenzwert soll auf die maximale Tagesdosis eines Arzneimittels angewendet werden

Swissmedic arbeitet weiterhin eng mit den internationalen Partnern im Bereich der Regulierung von Arzneimitteln in Europa, Japan, Australien, Singapur, Kanada und den USA zusammen, um Informationen auszutauschen und die Arbeiten im Zusammenhang mit Inspektionen, Risikoevaluationen und der Information der Öffentlichkeit zu koordinieren. Wir werden weiterhin Massnahmen treffen und sowohl die Industrie als auch die schweizerische Bevölkerung informieren, wenn neue Risiken entdeckt werden.

Verunreinigung anderer Humanarzneimittel

Verunreinigungen mit Nitrosamine können nach derzeitigem Kenntnisstand nicht nur in Sartanen vorhanden sein, sondern auch in anderen pharmazeutischen Wirkstoffen (API) und Arzneimitteln, je nach Herstellungsprozess. In anderen Ländern wurden beispielsweise Spuren von NDMA in Pioglitazonhydrochlorid eines API-Herstellers entdeckt. Da der Nitrosamingehalt in diesem Fall unter dem provisorischen Grenzwert für Sartane lag, wurden keine Massnahmen auf dem Markt als notwendig erachtet. Die Zulassungsinhaberinnen von Arzneimitteln mit Pioglitazon wurden jedoch aufgefordert, die Möglichkeit einer Nitrosaminkontamination zu untersuchen und abzuklären.

Kürzlich wurde NDMA in Chargen von Arzneimitteln mit Ranitidin entdeckt und es wurden Verfahren zum Rückruf eingeleitet.

Verantwortlichkeiten der Zulassungsinhaberinnen

Die Zulassungsinhaberinnen sind verantwortlich für die Qualität, die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit ihrer Produkte, einschliesslich der Qualität der API, der Hilfsstoffe und der Rohstoffe, die für ihre Fertigprodukte verwendet werden. Die Zulassungsinhaberinnen müssen sich deshalb vergewissern (gegebenenfalls unter Einhaltung der Bestimmungen ihrer Konformitätserklärungen), dass sie selbst und die Hersteller von Fertigprodukten Zugang zu den relevanten Informationen der Hersteller von API zur Entstehung und zum allfälligen Vorhandensein von Verunreinigungen mit Nitrosaminen haben, ebenso wie zu den Risiken von Kreuzkontaminationen. Ausserdem werden die Zulassungsinhaberinnen daran erinnert, dass sie sicherstellen müssen, dass API verwendet werden, die gemäss den Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt wurden.

Potenzielle Quellen für Verunreinigungen mit Nitrosaminen

Es wurde eine Reihe von möglichen und plausiblen Ursachen (nicht abschliessend) für die Bildung von Nitrosaminen und für Kontaminationen identifiziert, die bei der Evaluation des Risikos einer Bildung von Nitrosaminen in Arzneimitteln berücksichtigt werden sollten. Sie finden diese im Anhang.

Aufforderung zur Überprüfung durch die Zulassungsinhaberinnen

Auf der Grundlage der Erkenntnisse zur Kontamination von Arzneimitteln mit und ohne Sartane durch Nitrosamine und aufgrund der Entwicklung der Tragweite des Problems mit Nitrosaminen werden die Zulassungsinhaberinnen und die Hersteller von API aufgefordert, Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer Kontamination mit Nitrosaminen für alle API und Arzneimittel zu senken.

Allen Zulassungsinhaberinnen wird dringend nahegelegt, mit den API- und Humanarzneimittel-Herstellern zusammenzuarbeiten, um deren Prozesse zur Herstellung von API und Arzneimitteln zu prüfen und Evaluationen zu den Risiken einer Kontamination oder Kreuzkontamination mit Nitrosaminverunreinigungen durchzuführen. Sie sollten dabei ihr Wissen zu den Herstellungsprozessen sowie zu den im Anhang beschriebenen potenziellen Quellen für Nitrosaminkontaminationen einbringen.

Es sind folgende Massnahmen zu ergreifen:

Etappe 1: Risikoevaluation

Die Zulassungsinhaberinnen werden aufgefordert, die Risiken ihrer Arzneimittel mit chemisch-synthetischen API neu zu evaluieren. Die Zulassungsinhaberinnen und API-Hersteller sollten aufgrund der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements die API und Arzneimittel im Rahmen dieser Risikoevaluationen nach Prioritäten klassifizieren (siehe Leitlinie ICH Q9). Weitere Faktoren, die prioritär zu berücksichtigen sind, betreffen die maximale Tagesdosis des Arzneimittels, die Behandlungsdauer, der Verabreichungsweg, die Dosierung und besondere Patientengruppen wie schwangere Frauen und Kinder.

Die Zulassungsinhaberin ist für die Risikoevaluation verantwortlich. Es sind dabei alle potenziellen Nitrosaminverunreinigungen auch über die in dieser Publikation erwähnten Verunreinigungen hinaus zu berücksichtigen. Diese Risikoevaluationen sind von der Zulassungsinhaberin aufzubewahren. Es ist uns bewusst, dass die Menge der betroffenen Produkte für bestimmte Zulassungsinhaberinnen beträchtlich sein kann. Sie sind jedoch gehalten, die Risikoevaluationen so schnell wie möglich vorzunehmen, spätestens aber innerhalb der nächsten sechs (6) Monate nach der Publikation dieser Aufforderung (spätestens 15. Mai 2020).

Etappe 2: Bestätigungstest

Wenn ein Risiko für die Bildung von Nitrosaminen identifiziert oder solche Verbindungen nachgewiesen wurden, sind Bestätigungstests mit Hilfe validierter Methoden und mit adäquater Empfindlichkeit (LOQ < 30ppb) durchzuführen, in Übereinstimmung mit der Prioritätenliste, die im Rahmen der Risikoevaluation in Etappe 1 erstellt wurde. Arzneimittel, denen eine hohe Priorität zugeordnet wurde, sind so bald wie möglich zu testen. Für alle API und Arzneimittel, bei denen ein Risiko von Nitrosaminverunreinigungen besteht, sind bis spätestens 2 Jahre nach der Publikation (bis 15. November 2021), oder nötigenfalls früher, die Bestätigungstests durchzuführen und die erforderlichen Änderungen der Herstellungsbewilligungen vorzulegen (beschrieben in Etappe 3). Diese Bestätigungstests sind von einer GMP-konformen Einrichtung mit Hilfe geeigneter Analysemethoden durchzuführen. Auf den Websites von Swissmedic und den internationalen Kontrollbehörden sind verschiedene, für den Nachweis von Nitrosaminen in Sartanen validierte, Methoden publiziert. Der Nachweis jeder Nitrosamin-Verunreinigung muss eine Untersuchung zu den Ursachen nach sich ziehen, und es sind geeignete Korrektur- und Präventivmassnahmen gemäss der GMP zu treffen. Wie bei jedem Fall eines festgestellten problematischen Risikos müssen sich die Unternehmen an das standardmässige Vorgehen halten und unverzüglich Swissmedic informieren, wenn Nitrosamine in API oder Arzneimitteln – unabhängig von den Mengen – nachgewiesen werden, und es ist eine Risikoevaluation einzureichen.

Etappe 3: Änderungen an der Zulassung

Die Zulassungsinhaberinnen müssen die erforderlichen Änderungen, wie Änderungen am Herstellungsprozess oder an den Spezifikationen des API oder des Fertigprodukts gemäss unserer Wegleitung «Änderungen und Zulassungserweiterungen HMV4» innert angemessener Frist beantragen.

Falls die Ergebnisse der Evaluation auf eine unmittelbare Gefährdung der öffentlichen Gesundheit hinweisen, ist Swissmedic unverzüglich zu informieren.

Swissmedic
Marktkontrolle Arzneimittel
Qualitätsmängel
Hallerstrasse 7
3012 Bern
Schweiz
E-Mail

Hinweis

Diese Aufforderung richtet sich an die Zulassungsinhaberinnen von Humanarzneimitteln, einschliesslich frei verkäuflicher Arzneimittel. Sie richtet sich nicht an die Zulassungsinhaberinnen von biologischen Produkten, Radiopharmazeutika oder Tierarzneimitteln.

Anhang: Liste mögliche Ursachen

Liste von möglichen und plausiblen Ursachen für die Bildung von Nitrosaminen und für Kontaminationen, die bei der Evaluation des Risikos einer Bildung von Nitrosaminen in Arzneimitteln berücksichtigt werden sollten (nicht abschliessend).

Zur Risikoanalyse kann folgende Checkliste als Hilfsmittel benutzt werden.

Herstellung von API

Nachfolgend sind potenzielle Ursachen für eine Kontamination von Wirkstoffen (API) und/oder Arzneimittelfertigprodukten mit Nitrosaminen während der Herstellung von API und Überlegungen im Zusammenhang mit diesen Kontaminationen aufgeführt:

1.  Bestimmte Reaktionsbedingungen in Gegenwart gewisser Rohstoffe und Ausgangsverbindungen:
Nitrosamine können unter geeigneten Reaktionsbedingungen in Gegenwart gewisser Rohstoffe (einschliesslich Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten) entstehen und bei unzulänglicher Reinigung und unvollständiger Abreicherung in den nachfolgenden Schritten des Herstellungsprozesses eines API als Verunreinigung ins Arzneimittel verschleppt werden.

2.  Natriumnitrit (NaNO2) oder andere Nitrite in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen:
NaNO2 oder andere Nitritsalze können in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen unter geeigneten Reaktionsbedingungen (z.B. pH, Temperatur) Nitrosamine bilden. Weitere denkbare Ursachen für die Entstehung von Nitriten im Syntheseprozess sind z.B. Reduktion von Nitraten oder Salpetersäure, Chlorierung von Harnstoff oder Ammoniak, Spaltung von organischen Nitraten und Umwandlung zu Nitriten unter reduktiven Bedingungen.

Sekundäre Amine können als Synthesebausteine, Reagenzien, Katalysatoren oder Lösungsmittel zum Einsatz kommen. Sie können auch Bestandteil der Molekülstruktur des API selbst oder seiner Zwischenprodukte sein oder als Verunreinigungen oder Abbauprodukte in Rohstoffen vorliegen oder im Prozess selbst entstehen. Beispielsweise können Amid-Lösungsmittel zu sekundären Aminen abgebaut werden. Bekannte Quellen für sekundäre Amine sind z.B. N,N-Dimethylformamid [DMF], N-Methylpyrrolidon [NMP] oder N,N-Dimethylacetamid [DMA].

Zu den tertiären Aminen gehören in der Synthesechemie gebräuchliche Basen, deren Beteiligung bei der Bildung von Nitrosaminen bereits beobachtet wurde (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin [Hünig-Base, DIPEA]). Manchmal werden jedoch in den Herstellungsprozessen andere, weniger gebräuchliche Basen eingesetzt, wie N-Methylmorpholin (NMM) oder Tributylamin (TBA) und viele weitere, die zur Bildung verschiedener Nitrosamine führen könnten.
Sekundäre und tertiäre Amine könnten auch als Verunreinigungen oder Abbauprodukte quartärer Ammoniumverbindungen wie Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) oder auch in primären Aminen wie Monoethylamin vorhanden sein.

Diese Liste möglicher Quellen ist nicht abschliessend, da zahlreiche weitere Reagenzien mit Aminogruppen sowie Katalysatoren oder Lösungsmittel für vielfältige Syntheseschritten verwendet werden können. Andere Reagenzien mit funktionellen Aminogruppen sollten bei der Evaluation des potenziellen Risikos der Bildung von Nitrosaminen ebenfalls berücksichtigt werden.
In den meisten bisher bestätigten Fällen einer Kontamination wurden im selben Herstellungsschritt ein Nitrit und ein Amin eingesetzt. Es wurden jedoch weitere Fälle identifiziert, in denen das in einem Schritt eingesetzte Natriumnitrit trotz umfassender Reinigungsschritte in die nachfolgenden Synthesestufen gelangte und anschliessend mit einem Amin reagierte und die Nitrosamin-Verunreinigungen erzeugte et vice versa. Da sich die Möglichkeit einer Übertragung von einem Schritt in den nächsten nicht ausschliessen lässt, müssen alle Verfahren, die NaNO2 einsetzen oder in denen potentielle Nitritquellen vorhanden sind, berücksichtigt und hinsichtlich des Risikos einer Entstehung und nachfolgenden Verschleppung von Nitrosaminverunreinigungen evaluiert werden, wenn Amine (siehe oben aufgeführte Beispiele) in einem Syntheseschritt vorhanden sein können.

3.  Zurückgewonnenes oder rezykliertes Material:
Kontaminierte Rohstoffe im Herstellungsprozess können eine Quelle für Nitrosamine sein. Zurückgewonnenes oder rezykliertes Material (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) birgt das Risiko einer Bildung von Nitrosaminen, wenn die der Zurückgewinnung oder Rezyklierung zugeführten Lösungsmittel, Reagenzien oder Katalysatoren Amine enthalten und wenn sie nachfolgend mit salpetriger Säure behandelt werden, z.B. um Rückstände von Aziden zu beseitigen, ohne adäquate Kontrolle der Prozesse.
O-Xylol und Tributylzinnchlorid (als Quelle für Tributylzinnazid) sind Beispiele rezyklierter Stoffe, die durch Nitrosamine kontaminiert sein können. Es wurde auch vermutet, dass DMF auf diese Weise kontaminiert sein könnte.

4.  Rückgewinnung durch Dritte:
Die Rückgewinnung von Materialien (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) wird häufig Dritten anvertraut. Manchmal erhalten diese externen Einrichtungen zur Zurückgewinnung nicht ausreichend spezifische Informationen über die Zusammensetzung der von ihnen behandelten Materialien, und sie verwenden Routine-Aufbereitungsprozesse und allgemein gängige Ausrüstungen. Es kann dann zu einer Kreuzkontamination der Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren kommen, die von verschiedenen Quellen und Prozessen stammen, wenn die Ausrüstung zwischen den Kundenaufträgen nicht adäquat gereinigt wird oder wenn keine Sicherheitsmassnahmen getroffen werden, um die Bildung von Nitrosaminen zu verhindern.

5. Kontaminierte Rohstoffe, einschliesslich Zwischenprodukte:
Ursache für das Vorhandensein von Nitrosaminen können auch kontaminierte Rohstoffe oder Zwischenprodukte von Händlern sein, die Umwandlungsmethoden oder Rohstoffe verwenden, die zur Bildung von Nitrosaminen führen können. Beispielsweise ist bekannt, dass Nitrite oder Amine als Verunreinigungen in Rohstoffen vorkommen können, insbesondere in Reagenzien, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen, die auch in Fertigprodukten verwendet werden.

Die Kontamination von Rohstoffen, Ausgangsstoffen und/oder Zwischenprodukten, welche von externen Lieferanten bezogen werden, ist insbesondere dann problematisch, wenn sich der Hersteller eines API, der ausschliesslich Prozesse verwendet, bei denen keine Nitrosamine gebildet werden können, nicht bewusst ist, dass das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen dennoch besteht.
Auch in grossen Mengen verwendete technologische Hilfsstoffe wie technischem Stickstoff (der oft zur Reinigung von Behältern, zur Entgasung der Lösungsmittel und den Flüssigkeitstransfer verwendet wird) und Wasser sollten als potenzielle Quellen von Nitriten oder Stickstoffoxiden in Betracht gezogen werden.

6. Mangelhafte Optimierung der Herstellungsprozesse eines API:
Eine mangelhafte Optimierung der Herstellungsprozesse eines API, d.h. ungeeignete oder schlecht kontrollierte Reaktionsbedingungen bezüglich Temperatur oder pH-Wert oder der Reihenfolge zugegebener Reagenzien, Zwischenprodukte oder Lösungsmittel kann ebenfalls zur Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen führen. Dies kann insbesondere dann der Fall sein, wenn zu wenig Wissen über den Syntheseweg und die Bedingungen bei der Herstellung des API vorhanden sind und wiederum zur Folge haben, dass Nitrosaminverunreinigungen entstehen.

Arzneimittelherstellung

Nachfolgend sind die potenziellen Quellen einer Kontamination mit Nitrosaminen im Laufe der Herstellung eines Arzneimittels und die damit zusammenhängenden Überlegungen aufgeführt:

  1. Das Risiko der Bildung von Nitrosaminverunreinigungen im Laufe der Herstellungs- und Verpackungsprozesse des Arzneimittels (z.B. wenn bestimmte Behälter, API oder Verpackungsbestandteile mit Aminen und Nitriten in Kontakt kommen, z.B. Reaktion von sekundären Aminen in Druckfarben mit gewissen Nitrocelluloselacken oder Beschichtungsmaterialien bei Hitzeeinwirkung) ist bei der Risikoevaluation zu berücksichtigen.
  2. Verfahren, bei denen Bestandteile des Arzneimittels, die Nitrite und Amine enthalten, zusammen in Lösung oder in Suspension (z.B. während der Granulatherstellung) sind oder bei hohen Temperaturen gehalten werden (z.B. während Trocknungsschritten), können mit einem erhöhten Risiko einer Bildung von Nitrosaminen einhergehen.
  3. Nitrosamine, die sich während der Herstellung des Arzneimittels bilden, können, anderes als bei der API Herstellung mit mehreren Synthesestufen durch nachgelagerte Reinigungsschritte im Allgemeinen kaum mehr  aus dem Arzneimittel entfernt werden.