En février 2021, l’EMA a précisé ses exigences en matière de contrôle et de limitation des concentrations en impuretés de type nitrosamine dans les médicaments.
Swissmedic aspire, pour autant que cela soit scientifiquement pertinent et conforme aux dispositions du droit des produits thérapeutiques, à une harmonisation des exigences avec celles de l’environnement européen.
Documents de l’EMA actuellement en vigueur:
Les nouvelles exigences de l’UE s’appliqueront également à la Suisse, avec les précisions et/ou exceptions suivantes (avec un renvoi pour chacune d’elles à la question correspondante dans le document Q&A de l’UE) :
Les exigences de l’UE s’appliquent aux nouvelles autorisations de médicaments contenant des principes actifs issus de la biotechnologie et biologiques.
Exception: Pour les médicaments déjà autorisés, Swissmedic n’attend des vérifications détaillées que si des facteurs de risque sont inhérents aux composants (« ingredients ») ou aux conditions de fabrication.
Comme on pouvait le lire dans le communiqué publié le 9 novembre 2020 par Swissmedic sur son site Internet (Risque potentiel de contamination par des nitrosamines: demande d’évaluation du risque), les délais sont les mêmes que dans l’UE:
Exception : En l’absence de risque identifié, aucun document ne doit être remis à Swissmedic (contrairement à la procédure européenne) au terme de l’étape 1.
Lors de l’évaluation du risque de contamination de médicaments déjà autorisés par des nitrosamines, il est possible d’utiliser les formulaires de réponse (response templates) de l’EMA pour saisir les résultats des étapes 1 et 2.
Exception: Si aucun risque n’est identifié, il est inutile d’adresser un formulaire « No risk identified template ».
Swissmedic applique les limites définies dans l’UE pour les impuretés de type nitrosamine contenues dans les médicaments. Il en va de même pour les préparations à base de sartans.
Exception: Concernant les préparations à base de metformine, les exigences de l’Institut restent inchangées jusqu’à nouvel ordre, étant donné que les causes des contaminations par la NDMA restent inexpliquées.
Une méthode analytique suffisamment sensible doit être utilisée pour les tests de confirmation. L’exigence générale appliquée jusqu’à présent par Swissmedic, c’est-à-dire utiliser une méthode ayant une limite de quantification (LOQ) de 30 ppb, est abrogée.
Les valeurs limites suivantes ont été définies pour la dose admissible (Acceptable Intake, AI) de plusieurs nitrosamines spécifiques et doivent être appliquées:
Des limites pour les nitrosamines sans données toxicologiques fiables spécifiques à la substance en question peuvent être fixées conformément aux exigences de l’UE. Il peut ainsi s’agir d’une limite générale pour cette classe de substances fixée à 18 ng/jour ou d’une limite justifiée par une analyse de la relation structure-activité (SAR).
Jusqu’à nouvel ordre, Swissmedic reconnaît un test d’Ames négatif réalisé conformément à la directive M7 de l’ICH comme preuve de l’absence de potentiel mutagène.
Les modifications apportées à un médicament qui peuvent influer sur le risque de contamination par des nitrosamines (p. ex. nouveau fabricant de principe actif, nouveau DMF, fabricant ayant des installations multi-usage, utilisation d’autres qualités de composants, méthodes de fabrication modifiées, autres matériaux de conditionnement) doivent être documentées dans les chapitres pertinents des modules 3.2.S et 3.2.P. Les répercussions de la modification doivent faire l’objet d’une évaluation du risque (« risk evaluation ») et, le cas échéant, d’une analyse des risques (« risk assessment ») avec test de confirmation («confirmatory testing»), en particulier en cas de remise d’un nouveau DMF ou d’une modification majeure apportée au procédé de fabrication.
Tous les documents pertinents pour la réévaluation du risque de contamination par des nitrosamines doivent être joints à la demande de modification. Dans certains cas, des documents relatifs à la stabilité peuvent être nécessaires du fait de l’identification de nouveaux facteurs de risque.
Comme indiqué dans le communiqué d’information publié le 21.04.2020 sur le site Internet de Swissmedic (Évaluation du risque potentiel de contamination par des nitrosamines dans le cadre des nouvelles autorisations), il faut joindre dans tous les cas aux documents d’autorisation de médicaments qui doivent faire ou ont déjà fait l’objet d’une demande de nouvelle autorisation, une évaluation des risques ou, si un risque potentiel est identifié, une analyse des risques (à insérer dans le Module 1, avec renvoi aux chapitres correspondants des Modules 2 et 3). Les documents remis doivent inclure une évaluation de l’impact sur le rapport bénéfices-risques, une stratégie de minimisation des risques et un plan d’étude pour les analyses de confirmation et leurs résultats (tests de confirmation). Cette manière de procéder répond aux exigences de l’UE.
En date du 15 novembre 2019, Swissmedic a exigé que tous les titulaires d’autorisations de médicaments à usage humain contenant un principe actif synthétique vérifient la contamination potentielle de leurs produits par des nitrosamines. L’institut avait défini une procédure en trois étapes, stipulant les délais initiaux mentionnés dans le tableau ci-dessous.
En date du 3 avril 2020, ces délais ont été modifiés une première fois en raison de la crise du Covid-19. La date butoir pour la première étape a été ainsi repoussée au 1er octobre 2020. Selon les résultats d’un sondage auprès des associations industrielles, présentés à Swissmedic le 13 octobre 2020 dans le cadre d’une table ronde « Affaires réglementaires », une large majorité d’entreprises n’avaient pas été en mesure de clôturer la première étape pour le 1er octobre 2020. Swissmedic a dès lors décidé d’adapter à nouveau les délais fixés (voir tableau ci-dessous). Les nouveaux délais correspondent à ceux de l’EMA qui a également publié une prolongation de ces derniers
Swissmedic attire l’attention sur les différences entre les procédures suisse et européenne:
Swissmedic souligne par ailleurs que les analyses réalisées par son laboratoire au cours des prochains mois dans le cadre de la surveillance du marché cibleront spécifiquement les contaminations par des nitrosamines des médicaments distribués en Suisse.
| Étapes | Délais initiaux selon le communiqué du 15 novembre 2019 | 1ère mise à jour selon le communiqué du 3 avril 2020 | Nouveaux délais (2e mise à jour) selon le communiqué du 9 novembre 2020 |
|---|---|---|---|
Étape 1
|
À effectuer pour le 15 mai 2020 | À effectuer pour le 1er octobre 2020 | À clôturer pour le 31 mars 2021 (produits synthétiques) ou pour le 1er juillet 2021 (produits biologiques) |
Étapes 2 et 3
|
À effectuer pour le 15 novembre 2021 | À effectuer pour le 1er octobre 2022 | À effectuer pour le 1er octobre 2022 (produits synthétiques) ou pour le 1er juillet 2023 (produits biologiques) |
Le 15 novembre 2019, Swissmedic a ordonné à tous les titulaires d'autorisation de médicaments à usage humain de prendre des mesures de précaution pour limiter le risque de contamination des médicaments contenant des API synthétiques par des nitrosamines.
Compte tenu de la crise mondiale du COVID-19, il est devenu trop complexe de respecter ces délais de traitement pour de nombreux titulaires d'autorisation. Swissmedic a donc décidé d'adapter ces échéances de la manière suivante, à l'instar de ce qu'ont fait d'autres autorités à l’étranger:
| Étapes | Dates précédentes | Nouvelles dates |
|---|---|---|
Étape 1
|
À effectuer pour le 15 mai 2020 | À effectuer pour le 1er octobre 2020 |
Étapes 2 et 3
|
À effectuer pour le 15 novembre 2021 | À effectuer pour le 1er octobre 2022 |
Les titulaires d’autorisation de médicaments à usage humain doivent prendre des mesures de précaution pour réduire le risque de contamination par des nitrosamines pour tous les API et médicaments.
En juin 2018, Swissmedic a appris la présence d’une nitrosamine, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), dans le valsartan d’un fabricant de principes actifs pharmaceutiques (Active Pharmaceutical Ingredient, API). Par la suite, une autre nitrosamine, la N-nitrosodiéthylamine (NDEA), a été détectée et d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II, aussi appelés « sartans ») de divers fabricants ont aussi été impliqués.[1] Depuis, d’autres impuretés de type nitrosamine ont été découvertes dans une série de médicaments contenant des sartans, comme la N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), la N-nitroso-éthylisopropylamine (NEIPA) et l’acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA). Récemment, deux nouvelles impuretés ont été découvertes (N-nitroso-méthyl-phényl-amine [NMPA] et un isomère de N-nitrosodibutylamine [NDBA]). Toutes ces nitrosamines sont considérées comme potentiellement cancérogènes pour l’homme. La NDMA et la NDEA font partie d’un groupe de composés fortement cancérogènes et mutagènes qui ont été classés comme cancérogènes probables pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de l’OMS et l’Environmental Protection Agency (EPA) aux États-Unis. Les autorités de contrôle internationales considèrent que la NDIPA, la NEIPA et le NMBA présentent un profil toxicologique semblable à celui de la NDMA et de la NDEA.
Compte tenu de leur profil de risque et de leur présence inattendue dans des sartans, des mesures et efforts importants à l’échelle internationale ont été déployés pour régler le problème de la contamination par les nitrosamines et éliminer les produits concernés du marché.
Swissmedic a pris de nombreuses mesures correctrices : courrier adressé aux titulaires d’autorisation concernés, ordre de retrait de médicaments, analyse approfondie des médicaments dans les laboratoires de Swissmedic, enquêtes sur les causes profondes, demande d’évaluation des risques, inspection sur les sites de fabrication, interdiction de l’utilisation d’API provenant de sites de fabrication étrangers jugés non conformes.
Il a également été demandé aux titulaires d’autorisation correspondants d’effectuer une vérification des impuretés de type nitrosamine pour les médicaments contenant des sartans avant leur distribution en Suisse, et des valeurs limites provisoires ont été fixées pour les impuretés de type nitrosamine contenues dans ces médicaments (voir tableau 1). Veuillez noter qu’il s’agit de limites provisoires applicables jusqu’au 31 décembre 2020. À partir du 1er janvier 2021, l’objectif est d’avoir des principes actifs dépourvus de nitrosamines : en d’autres termes, il ne faudra pas dépasser la limite de 30 ppb. En cas de contamination par une nitrosamine non mentionnée dans le tableau 1, les titulaires d’autorisation doivent suivre les principes énoncés dans les recommandations M7 (R1) de l’ICH, afin de déterminer les quantités acceptables.
| Nitrosamine | Valeur limite (ng/jour) |
|---|---|
| NDMA | 96 |
| NMBA | 96 |
| NDEA | 26.5 |
| NDIPA | 26.5 |
| NEIPA | 26.5 |
Swissmedic continue de travailler en étroite collaboration avec ses partenaires internationaux dans le domaine de la réglementation des médicaments en Europe, au Japon, en Australie, à Singapour, au Canada et aux États-Unis afin de partager les informations et de coordonner les efforts en matière d’inspections, d’évaluations des risques et d’information du public. Nous continuerons de prendre des mesures et d’informer aussi bien l’industrie que la population suisse si de nouveaux risques sont mis en évidence.
Selon l’état actuel des connaissances, les impuretés de type nitrosamine peuvent être présentes non seulement dans les sartans, mais aussi dans d’autres principes actifs pharmaceutiques (API) et médicaments, selon le procédé de fabrication. Dans d’autres pays, on a par exemple décelé des traces de NDMA dans le chlorhydrate de pioglitazone d’un fabricant d’API. Comme la teneur en nitrosamines était dans ce cas inférieure à la valeur limite provisoire fixée pour les sartans, aucune action sur le marché n’a été jugée nécessaire. Il a cependant été demandé aux titulaires d’autorisation de médicaments à base de pioglitazone d’examiner et de vérifier la possibilité d’une contamination par des nitrosamines.
Récemment, la présence de NDMA a été détectée dans des lots de médicaments à base de ranitidine et des procédures de retrait ont été engagées.
Les titulaires d’autorisation sont responsables de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité de leurs produits, y compris de la qualité des API, des excipients et des matières premières utilisés dans les produits finis. Ils doivent donc s’assurer (en respectant, le cas échéant, les dispositions de leurs déclarations de conformité) qu’eux-mêmes et les fabricants de produits finis ont accès aux informations pertinentes du fabricant de l’API concernant la formation et la présence potentielle d’impuretés de type nitrosamine ainsi que les risques de contamination croisée. De plus, on rappelle aux titulaires d’autorisation qu’ils doivent s’assurer que les API utilisés ont été fabriqués conformément aux règles des bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Une série de causes possibles et plausibles de formation de nitrosamines et de contamination ont été identifiées et doivent être prises en considération lors de l’évaluation du risque de formation de nitrosamines dans les médicaments (liste non exhaustive). Elles sont présentées en annexe.
Au vu des découvertes relatives à la contamination par des nitrosamines de médicaments avec et sans sartans et étant donné l’évolution de l’ampleur du problème des nitrosamines, il est demandé aux titulaires d’autorisation et aux fabricants d’API de prendre des mesures de précaution pour réduire le risque de contamination par des nitrosamines pour tous les API et médicaments.
Il est fortement recommandé à tous les titulaires d’autorisation de collaborer avec les fabricants d’API et de médicaments à usage humain afin d’examiner leurs procédés de fabrication et d’effectuer des évaluations des risques de contamination ou de contamination croisée par des impuretés de type nitrosamine. À cet égard, il convient qu’ils s’appuient sur leurs connaissances des procédés de fabrication et des sources potentielles de contamination par des nitrosamines décrites en annexe.
Les mesures suivantes doivent être prises.
Les titulaires d’autorisation doivent procéder à l’évaluation des risques de leurs médicaments contenant des API de synthèse chimique. Les titulaires d’autorisation et les fabricants d’API doivent classer par ordre de priorité les API et les médicaments dans le cadre de ces évaluations des risques en se basant sur les principes de gestion des risques liés à la qualité (voir la directive Q9 de l’ICH). Les autres facteurs à prendre en compte en priorité incluent la dose journalière maximale du médicament, la durée du traitement, la voie d’administration, la posologie et les groupes particuliers de patients tels que les femmes enceintes et les enfants.
Le titulaire d’autorisation est responsable de l’évaluation des risques. Il convient à cet égard de prendre en considération toutes les impuretés de type nitrosamine potentielles, au-delà des impuretés évoquées dans cette publication. Le titulaire d’autorisation doit conserver les évaluations des risques. Nous sommes conscients que le volume de produits concernés peut être considérable pour certains titulaires d’autorisation. Néanmoins, ces derniers doivent s’efforcer de mener ces évaluations des risques dans les plus brefs délais et au plus tard au cours des six (6) mois suivant la publication de cette demande (au plus tard le 15 mai 2020).
Si un risque de formation de nitrosamines a été identifié ou si la présence de tels composés a été établie, des tests de confirmation doivent être effectués en utilisant des méthodes validées et offrant une sensibilité adéquate (LOQ < 30 ppb), conformément à l’ordre de priorité découlant de l’évaluation de risque réalisée à l’étape 1. Les médicaments classés hautement prioritaires doivent être testés aussi rapidement que possible. Pour tous les API et médicaments qui présentent un risque d’impuretés de type nitrosamine, les tests de confirmation doivent être menés et les modifications requises dans les autorisations de fabrication (décrit sous étape 3) doivent être soumises au plus tard dans un délai de deux ans après cette publication (jusqu’au 15 novembre 2021) ou à une date antérieure s’il y a lieu. Ces tests de confirmation doivent être réalisés par une structure conforme aux BPF à l’aide de méthodes d’analyse appropriées. Différentes méthodes validées pour la détection de nitrosamines dans les sartans ont été publiées sur les sites Internet de Swissmedic et d’autorités de contrôle internationales. La détection de toute impureté de type nitrosamine doit être suivie d’un examen visant à déterminer les causes, et des mesures correctrices ou préventives appropriées doivent être prises conformément aux BPF. Comme dans tous les cas de risque problématique identifié, les entreprises doivent suivre le processus standard et informer immédiatement Swissmedic si des nitrosamines sont détectées dans les API ou les médicaments – quelle que soit la quantité – et une évaluation des risques doit être fournie.
Les titulaires d’autorisation doivent demander dans un délai approprié les modifications requises, telles que les modifications relatives au procédé de fabrication ou aux spécifications de l’API ou du produit fini, conformément à notre Guide complémentaire « Modifications et extensions d’autorisationsOPTH4 »
Il convient d’informer sans délai Swissmedic si les résultats de l’évaluation indiquent une menace immédiate pour la santé publique.
Swissmedic
Contrôle du marché des médicaments
Défauts de qualité
Hallerstrasse 7
3012
Berne
Suisse
Cette demande s’adresse aux titulaires d’autorisation de médicaments à usage humain, y compris de médicaments en vente libre. Elle ne concerne pas les titulaires d’autorisation de produits biologiques, radiopharmaceutiques ou vétérinaires.
Fabrication d’API
Les causes potentielles d’une contamination de principes actifs (API) et/ou de produits finis thérapeutiques par des nitrosamines pendant la fabrication d’API et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.
1. Certaines conditions de réaction en présence de certains types de matières premières et de composés de départ :
Des nitrosamines peuvent se former dans des conditions de réaction appropriées en présence de certaines matières premières (y compris composés de départ et produits intermédiaires) et passer comme impuretés dans le médicament dans les étapes ultérieures du processus de fabrication d’un API en cas de purification insuffisante et d’élimination incomplète.
2. Nitrite de sodium (NaNO2) ou autres nitrites en présence d’amines secondaires ou tertiaires :
Le NaNO2 ou d’autres sels de nitrite peuvent former des nitrosamines en présence d’amines secondaires ou tertiaires dans des conditions de réaction appropriées (p. ex. pH, température). Parmi les autres causes envisageables de la formation de nitrites lors du processus de synthèse, on peut citer par exemple la réduction des nitrates ou de l’acide nitrique, la chloration de l’urée ou de l’ammoniac, la division de nitrates organiques et la transformation en nitrites dans des conditions de réduction.
Les amines secondaires peuvent être utilisées comme composants de synthèse, réactifs, catalyseurs ou solvants. Elles peuvent également être des composantes de la structure moléculaire de l’API lui-même ou de ses produits intermédiaires, être présentes en tant qu’impuretés ou produits de dégradation dans les matières premières ou se former dans le cadre du processus lui-même. Ainsi, des solvants à base d’amides peuvent être dégradés en amines secondaires. Les sources connues d’amines secondaires sont, par exemple, le N,N-diméthylformamide (DMF), la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le N,N-diméthylacétamide (DMA).
Les amines tertiaires comprennent des bases usuelles dans la chimie de synthèse dont la contribution à la formation de nitrosamines a déjà pu être observée (p. ex. triéthylamine, diisopropyléthylamine [base de Hünig, DIPEA]). Cependant, d’autres bases moins courantes sont parfois utilisées dans les procédés de fabrication, comme la N-méthylmorpholine (NMM), la tributylamine (TBA) et bien d’autres, qui pourraient conduire à la formation de différentes nitrosamines.
Les amines secondaires et tertiaires pourraient également être présentes sous forme d’impuretés ou de produits de dégradation de composés d’ammonium quaternaire, comme le bromure de tétrabutylammonium (TBAB) ou dans des amines primaires comme la monoéthylamine.
Cette liste des sources possibles n’est pas exhaustive, car de nombreux autres réactifs aminés, catalyseurs ou solvants peuvent être utilisés pour diverses étapes du processus de synthèse. D’autres réactifs contenant des groupes fonctionnels amines doivent également être envisagés lors de l’évaluation du risque potentiel de formation de nitrosamines.
Dans la plupart des cas de contamination confirmés à ce jour, un nitrite et une amine ont été utilisés à la même étape de fabrication. Cependant, d’autres cas ont été identifiés où le nitrite de sodium utilisé dans une étape a été transféré dans les étapes suivantes de la synthèse, malgré des opérations de purification intensives, et a ensuite réagi avec une amine pour générer des impuretés de type nitrosamine et vice versa. Comme on ne peut exclure la possibilité d’un transfert d’une étape à l’autre, tous les procédés qui utilisent du NaNO2 ou pour lesquels une autre source potentielle de nitrites est présente, doivent être pris en compte et évalués en ce qui concerne le risque de formation ou de transfert ultérieur d’impuretés de type nitrosamine si des amines (voir exemples ci-dessus) peuvent être présentes à l’une des étapes de la synthèse.
3. Matériaux récupérés ou recyclés :
Des matières premières contaminées dans le processus de fabrication peuvent être une source de nitrosamines. Les matériaux récupérés ou recyclés (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) comportent un risque de formation de nitrosamines en raison de la présence d’amines dans les solvants, réactifs ou catalyseurs envoyés pour récupération ou recyclage et du traitement subséquent de ces matériaux à l’acide nitreux, par exemple pour détruire les azotures résiduels, sans contrôle adéquat des processus.
L’orthoxylène et le chlorure de tributylétain (utilisé comme source d’azoture de tributylétain) sont des exemples de matériaux recyclés qui peuvent être contaminés par des nitrosamines. Il a également été suggéré que le DMF pourrait être contaminé de cette façon.
4. Récupération par des tiers :
La récupération de matériaux (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) est souvent confiée à des tiers. Dans certains cas, ces structures externes de récupération ne reçoivent pas suffisamment d’informations spécifiques sur la composition des matériaux qu’elles traitent et elles appliquent alors des processus de traitement de routine et utilisent des équipements non dédiés. Cela peut entraîner une contamination croisée des solvants, des réactifs et des catalyseurs provenant de diverses sources ou procédés si l’équipement n’est pas nettoyé de manière adéquate entre les clients ou si des mesures de précaution ne sont pas prises pour éviter la formation de nitrosamines.
5. Matières premières contaminées, y compris les produits intermédiaires :
Des matières premières contaminées, y compris des produits intermédiaires de vendeurs qui utilisent des méthodes de transformation ou des matières premières pouvant conduire à la formation de nitrosamines, peuvent être la cause de la présence de nitrosamines. On sait par exemple que les nitrites ou les amines peuvent survenir sous forme d’impuretés dans les matières premières, notamment dans les réactifs, les solvants et les excipients qui sont également utilisés dans les produits finis.
La contamination des matières premières, des matériaux de départ et/ou des produits intermédiaires provenant de fournisseurs externes est particulièrement problématique si le fabricant d’un API qui utilise exclusivement des procédés ne permettant pas la formation de nitrosamines n’est pas conscient que le risque d’impuretés de type nitrosamine existe malgré tout.
Les auxiliaires technologiques utilisés en grandes quantités comme l’azote technique (souvent utilisé pour le nettoyage de récipients, le dégazage de solvants et le transfert de liquides) et l’eau doivent également être considérés comme des sources potentielles de nitrites ou d’oxydes d’azote.
6. Manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API :
Un manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API, lorsque les conditions de réaction telles que la température, le pH ou la séquence d’ajout des réactifs, des produits intermédiaires ou des solvants sont inappropriés ou mal contrôlés, peut également entraîner la formation d’impuretés de type nitrosamine. Cela peut notamment être le cas si les connaissances relatives à la voie de synthèse et aux conditions sont insuffisantes lors de la fabrication de l’API, entraînant alors la formation d’impuretés de type nitrosamine.
Fabrication de médicaments
Les sources potentielles de contamination par des nitrosamines au cours de la fabrication d’un médicament et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.
[1] Pour plus d’informations sur la question de la contamination des sartans par les nitrosamines:
