Risque potentiel de contamination par des nitrosamines: demande d’évaluation du risque

15.11.2019

Les titulaires d’autorisation de médicaments à usage humain doivent prendre des mesures de précaution pour réduire le risque de contamination par des nitrosamines pour tous les API et médicaments.

Contexte

En juin 2018, Swissmedic a appris la présence d’une nitrosamine, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), dans le valsartan d’un fabricant de principes actifs pharmaceutiques (Active Pharmaceutical Ingredient, API). Par la suite, une autre nitrosamine, la N-nitrosodiéthylamine (NDEA), a été détectée et d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II, aussi appelés « sartans ») de divers fabricants ont aussi été impliqués.[1] Depuis, d’autres impuretés de type nitrosamine ont été découvertes dans une série de médicaments contenant des sartans, comme la N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), la N-nitroso-éthylisopropylamine (NEIPA) et l’acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA). Récemment, deux nouvelles impuretés ont été découvertes (N-nitroso-méthyl-phényl-amine [NMPA] et un isomère de N-nitrosodibutylamine [NDBA]). Toutes ces nitrosamines sont considérées comme potentiellement cancérogènes pour l’homme. La NDMA et la NDEA font partie d’un groupe de composés fortement cancérogènes et mutagènes qui ont été classés comme cancérogènes probables pour l’homme par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de l’OMS et l’Environmental Protection Agency (EPA) aux États-Unis. Les autorités de contrôle internationales considèrent que la NDIPA, la NEIPA et le NMBA présentent un profil toxicologique semblable à celui de la NDMA et de la NDEA.

Compte tenu de leur profil de risque et de leur présence inattendue dans des sartans, des mesures et efforts importants à l’échelle internationale ont été déployés pour régler le problème de la contamination par les nitrosamines et éliminer les produits concernés du marché.

Swissmedic a pris de nombreuses mesures correctrices : courrier adressé aux titulaires d’autorisation concernés, ordre de retrait de médicaments, analyse approfondie des médicaments dans les laboratoires de Swissmedic, enquêtes sur les causes profondes, demande d’évaluation des risques, inspection sur les sites de fabrication, interdiction de l’utilisation d’API provenant de sites de fabrication étrangers jugés non conformes.

Il a également été demandé aux titulaires d’autorisation correspondants d’effectuer une vérification des impuretés de type nitrosamine pour les médicaments contenant des sartans avant leur distribution en Suisse, et des valeurs limites provisoires ont été fixées pour les impuretés de type nitrosamine contenues dans ces médicaments (voir tableau 1). Veuillez noter qu’il s’agit de limites provisoires applicables jusqu’au 31 décembre 2020. À partir du 1er janvier 2021, l’objectif est d’avoir des principes actifs dépourvus de nitrosamines : en d’autres termes, il ne faudra pas dépasser la limite de 30 ppb. En cas de contamination par une nitrosamine non mentionnée dans le tableau 1, les titulaires d’autorisation doivent suivre les principes énoncés dans les recommandations M7 (R1) de l’ICH, afin de déterminer les quantités acceptables.

Tableau 1: Valeurs limites provisoires* pour les impuretés de type nitrosamine dans les médicaments
Nitrosamine Valeur limite (ng/jour)
NDMA 96
NMBA 96
NDEA 26.5
NDIPA 26.5
NEIPA 26.5
* La valeur limite doit être appliquée à la dose journalière maximale d’un médicament.

Swissmedic continue de travailler en étroite collaboration avec ses partenaires internationaux dans le domaine de la réglementation des médicaments en Europe, au Japon, en Australie, à Singapour, au Canada et aux États-Unis afin de partager les informations et de coordonner les efforts en matière d’inspections, d’évaluations des risques et d’information du public. Nous continuerons de prendre des mesures et d’informer aussi bien l’industrie que la population suisse si de nouveaux risques sont mis en évidence.

Contamination d’autres médicaments à usage humain

Selon l’état actuel des connaissances, les impuretés de type nitrosamine peuvent être présentes non seulement dans les sartans, mais aussi dans d’autres principes actifs pharmaceutiques (API) et médicaments, selon le procédé de fabrication. Dans d’autres pays, on a par exemple décelé des traces de NDMA dans le chlorhydrate de pioglitazone d’un fabricant d’API. Comme la teneur en nitrosamines était dans ce cas inférieure à la valeur limite provisoire fixée pour les sartans, aucune action sur le marché n’a été jugée nécessaire. Il a cependant été demandé aux titulaires d’autorisation de médicaments à base de pioglitazone d’examiner et de vérifier la possibilité d’une contamination par des nitrosamines.

Récemment, la présence de NDMA a été détectée dans des lots de médicaments à base de ranitidine et des procédures de retrait ont été engagées.

Responsabilités des titulaires d’autorisation

Les titulaires d’autorisation sont responsables de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité de leurs produits, y compris de la qualité des API, des excipients et des matières premières utilisés dans les produits finis. Ils doivent donc s’assurer (en respectant, le cas échéant, les dispositions de leurs déclarations de conformité) qu’eux-mêmes et les fabricants de produits finis ont accès aux informations pertinentes du fabricant de l’API concernant la formation et la présence potentielle d’impuretés de type nitrosamine ainsi que les risques de contamination croisée. De plus, on rappelle aux titulaires d’autorisation qu’ils doivent s’assurer que les API utilisés ont été fabriqués conformément aux règles des bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Sources potentielles d’impuretés de type nitrosamine

Une série de causes possibles et plausibles de formation de nitrosamines et de contamination ont été identifiées et doivent être prises en considération lors de l’évaluation du risque de formation de nitrosamines dans les médicaments (liste non exhaustive). Elles sont présentées en annexe.

Demande de vérification par les titulaires d’autorisation

Au vu des découvertes relatives à la contamination par des nitrosamines de médicaments avec et sans sartans et étant donné l’évolution de l’ampleur du problème des nitrosamines, il est demandé aux titulaires d’autorisation et aux fabricants d’API de prendre des mesures de précaution pour réduire le risque de contamination par des nitrosamines pour tous les API et médicaments.

Il est fortement recommandé à tous les titulaires d’autorisation de collaborer avec les fabricants d’API et de médicaments à usage humain afin d’examiner leurs procédés de fabrication et d’effectuer des évaluations des risques de contamination ou de contamination croisée par des impuretés de type nitrosamine. À cet égard, il convient qu’ils s’appuient sur leurs connaissances des procédés de fabrication et des sources potentielles de contamination par des nitrosamines décrites en annexe.

Les mesures suivantes doivent être prises.

Étape 1 : évaluation du risque

Les titulaires d’autorisation doivent procéder à l’évaluation des risques de leurs médicaments contenant des API de synthèse chimique. Les titulaires d’autorisation et les fabricants d’API doivent classer par ordre de priorité les API et les médicaments dans le cadre de ces évaluations des risques en se basant sur les principes de gestion des risques liés à la qualité (voir la directive Q9 de l’ICH). Les autres facteurs à prendre en compte en priorité incluent la dose journalière maximale du médicament, la durée du traitement, la voie d’administration, la posologie et les groupes particuliers de patients tels que les femmes enceintes et les enfants.

Le titulaire d’autorisation est responsable de l’évaluation des risques. Il convient à cet égard de prendre en considération toutes les impuretés de type nitrosamine potentielles, au-delà des impuretés évoquées dans cette publication. Le titulaire d’autorisation doit conserver les évaluations des risques. Nous sommes conscients que le volume de produits concernés peut être considérable pour certains titulaires d’autorisation. Néanmoins, ces derniers doivent s’efforcer de mener ces évaluations des risques dans les plus brefs délais et au plus tard au cours des six (6) mois suivant la publication de cette demande (au plus tard le 15 mai 2020).

Étape 2 : test de confirmation

Si un risque de formation de nitrosamines a été identifié ou si la présence de tels composés a été établie, des tests de confirmation doivent être effectués en utilisant des méthodes validées et offrant une sensibilité adéquate (LOQ < 30 ppb), conformément à l’ordre de priorité découlant de l’évaluation de risque réalisée à l’étape 1. Les médicaments classés hautement prioritaires doivent être testés aussi rapidement que possible. Pour tous les API et médicaments qui présentent un risque d’impuretés de type nitrosamine, les tests de confirmation doivent être menés et les modifications requises dans les autorisations de fabrication (décrit sous étape 3) doivent être soumises au plus tard dans un délai de deux ans après cette publication (jusqu’au 15 novembre 2021) ou à une date antérieure s’il y a lieu. Ces tests de confirmation doivent être réalisés par une structure conforme aux BPF à l’aide de méthodes d’analyse appropriées. Différentes méthodes validées pour la détection de nitrosamines dans les sartans ont été publiées sur les sites Internet de Swissmedic et d’autorités de contrôle internationales. La détection de toute impureté de type nitrosamine doit être suivie d’un examen visant à déterminer les causes, et des mesures correctrices ou préventives appropriées doivent être prises conformément aux BPF. Comme dans tous les cas de risque problématique identifié, les entreprises doivent suivre le processus standard et informer immédiatement Swissmedic si des nitrosamines sont détectées dans les API ou les médicaments – quelle que soit la quantité – et une évaluation des risques doit être fournie.

Étape 3 : modifications apportées à l’autorisation de mise sur le marché

Les titulaires d’autorisation doivent demander dans un délai approprié les modifications requises, telles que les modifications relatives au procédé de fabrication ou aux spécifications de l’API ou du produit fini, conformément à notre Guide complémentaire « Modifications et extensions d’autorisationsOPTH4 »

Il convient d’informer sans délai Swissmedic si les résultats de l’évaluation indiquent une menace immédiate pour la santé publique.

Swissmedic
Contrôle du marché des médicaments
Défauts de qualité
Hallerstrasse 7
3012 Berne
Suisse
E-mail

Remarque

Cette demande s’adresse aux titulaires d’autorisation de médicaments à usage humain, y compris de médicaments en vente libre. Elle ne concerne pas les titulaires d’autorisation de produits biologiques, radiopharmaceutiques ou vétérinaires.

Annexe: Liste de causes possibles

Liste de causes possibles et plausibles de formation de nitrosamines et de contamination devant être prises en considération lors de l’évaluation du risque de formation de nitrosamines dans les médicaments (liste non exhaustive).

En support pour effectuer l’analyse de risque, une checkliste est mise à disposition.

Fabrication d’API

Les causes potentielles d’une contamination de principes actifs (API) et/ou de produits finis thérapeutiques par des nitrosamines pendant la fabrication d’API et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.

1.  Certaines conditions de réaction en présence de certains types de matières premières et de composés de départ :
Des nitrosamines peuvent se former dans des conditions de réaction appropriées en présence de certaines matières premières (y compris composés de départ et produits intermédiaires) et passer comme impuretés dans le médicament dans les étapes ultérieures du processus de fabrication d’un API en cas de purification insuffisante et d’élimination incomplète.

2.  Nitrite de sodium (NaNO2) ou autres nitrites en présence d’amines secondaires ou tertiaires :
Le NaNO2 ou d’autres sels de nitrite peuvent former des nitrosamines en présence d’amines secondaires ou tertiaires dans des conditions de réaction appropriées (p. ex. pH, température). Parmi les autres causes envisageables de la formation de nitrites lors du processus de synthèse, on peut citer par exemple la réduction des nitrates ou de l’acide nitrique, la chloration de l’urée ou de l’ammoniac, la division de nitrates organiques et la transformation en nitrites dans des conditions de réduction.

Les amines secondaires peuvent être utilisées comme composants de synthèse, réactifs, catalyseurs ou solvants. Elles peuvent également être des composantes de la structure moléculaire de l’API lui-même ou de ses produits intermédiaires, être présentes en tant qu’impuretés ou produits de dégradation dans les matières premières ou se former dans le cadre du processus lui-même. Ainsi, des solvants à base d’amides peuvent être dégradés en amines secondaires. Les sources connues d’amines secondaires sont, par exemple, le N,N-diméthylformamide (DMF), la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le N,N-diméthylacétamide (DMA).

Les amines tertiaires comprennent des bases usuelles dans la chimie de synthèse dont la contribution à la formation de nitrosamines a déjà pu être observée (p. ex. triéthylamine, diisopropyléthylamine [base de Hünig, DIPEA]). Cependant, d’autres bases moins courantes sont parfois utilisées dans les procédés de fabrication, comme la N-méthylmorpholine (NMM), la tributylamine (TBA) et bien d’autres, qui pourraient conduire à la formation de différentes nitrosamines.
Les amines secondaires et tertiaires pourraient également être présentes sous forme d’impuretés ou de produits de dégradation de composés d’ammonium quaternaire, comme le bromure de tétrabutylammonium (TBAB) ou dans des amines primaires comme la monoéthylamine.

Cette liste des sources possibles n’est pas exhaustive, car de nombreux autres réactifs aminés, catalyseurs ou solvants peuvent être utilisés pour diverses étapes du processus de synthèse. D’autres réactifs contenant des groupes fonctionnels amines doivent également être envisagés lors de l’évaluation du risque potentiel de formation de nitrosamines.
Dans la plupart des cas de contamination confirmés à ce jour, un nitrite et une amine ont été utilisés à la même étape de fabrication. Cependant, d’autres cas ont été identifiés où le nitrite de sodium utilisé dans une étape a été transféré dans les étapes suivantes de la synthèse, malgré des opérations de purification intensives, et a ensuite réagi avec une amine pour générer des impuretés de type nitrosamine et vice versa. Comme on ne peut exclure la possibilité d’un transfert d’une étape à l’autre, tous les procédés qui utilisent du NaNO2 ou pour lesquels une autre source potentielle de nitrites est présente, doivent être pris en compte et évalués en ce qui concerne le risque de formation ou de transfert ultérieur d’impuretés de type nitrosamine si des amines (voir exemples ci-dessus) peuvent être présentes à l’une des étapes de la synthèse.

3.  Matériaux récupérés ou recyclés :
Des matières premières contaminées dans le processus de fabrication peuvent être une source de nitrosamines. Les matériaux récupérés ou recyclés (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) comportent un risque de formation de nitrosamines en raison de la présence d’amines dans les solvants, réactifs ou catalyseurs envoyés pour récupération ou recyclage et du traitement subséquent de ces matériaux à l’acide nitreux, par exemple pour détruire les azotures résiduels, sans contrôle adéquat des processus.
L’orthoxylène et le chlorure de tributylétain (utilisé comme source d’azoture de tributylétain) sont des exemples de matériaux recyclés qui peuvent être contaminés par des nitrosamines. Il a également été suggéré que le DMF pourrait être contaminé de cette façon.

4.  Récupération par des tiers :
La récupération de matériaux (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) est souvent confiée à des tiers. Dans certains cas, ces structures externes de récupération ne reçoivent pas suffisamment d’informations spécifiques sur la composition des matériaux qu’elles traitent et elles appliquent alors des processus de traitement de routine et utilisent des équipements non dédiés. Cela peut entraîner une contamination croisée des solvants, des réactifs et des catalyseurs provenant de diverses sources ou procédés si l’équipement n’est pas nettoyé de manière adéquate entre les clients ou si des mesures de précaution ne sont pas prises pour éviter la formation de nitrosamines.

5. Matières premières contaminées, y compris les produits intermédiaires :
Des matières premières contaminées, y compris des produits intermédiaires de vendeurs qui utilisent des méthodes de transformation ou des matières premières pouvant conduire à la formation de nitrosamines, peuvent être la cause de la présence de nitrosamines. On sait par exemple que les nitrites ou les amines peuvent survenir sous forme d’impuretés dans les matières premières, notamment dans les réactifs, les solvants et les excipients qui sont également utilisés dans les produits finis.
La contamination des matières premières, des matériaux de départ et/ou des produits intermédiaires provenant de fournisseurs externes est particulièrement problématique si le fabricant d’un API qui utilise exclusivement des procédés ne permettant pas la formation de nitrosamines n’est pas conscient que le risque d’impuretés de type nitrosamine existe malgré tout.
Les auxiliaires technologiques utilisés en grandes quantités comme l’azote technique (souvent utilisé pour le nettoyage de récipients, le dégazage de solvants et le transfert de liquides) et l’eau doivent également être considérés comme des sources potentielles de nitrites ou d’oxydes d’azote.

6. Manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API :
Un manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API, lorsque les conditions de réaction telles que la température, le pH ou la séquence d’ajout des réactifs, des produits intermédiaires ou des solvants sont inappropriés ou mal contrôlés, peut également entraîner la formation d’impuretés de type nitrosamine. Cela peut notamment être le cas si les connaissances relatives à la voie de synthèse et aux conditions sont insuffisantes lors de la fabrication de l’API, entraînant alors la formation d’impuretés de type nitrosamine.

Fabrication de médicaments

Les sources potentielles de contamination par des nitrosamines au cours de la fabrication d’un médicament et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.

  1. Lors de l’évaluation des risques, il convient de tenir compte du risque de formation d’impuretés de type nitrosamine au cours des opérations de fabrication et de conditionnement du médicament (p. ex. si certains récipients, API ou composantes d’emballage entrent en contact avec des amines et des nitrites, p. ex. réaction d’amines secondaires dans des encres avec certains vernis nitrocellulosiques ou matériaux de revêtement sous l’effet de la chaleur).
  2. Les opérations effectuées lorsque les composants du médicament contenant des nitrites et des amines sont présents ensemble en solution ou en suspension (p. ex. pendant les granulations) ou sont maintenus à des températures élevées (p. ex. pendant les étapes de séchage) peuvent entraîner un risque accru de formation de nitrosamines.
  3. En général, les nitrosamines qui sont formées pendant la fabrication du médicament ne peuvent quasiment plus être éliminées du médicament par des étapes de purification en aval contrairement aux impuretés formées lors de la fabrication de l’API avec plusieurs étapes de synthèse.