A febbraio 2021, l’EMA ha specificato la procedura richiesta per controllare e limitare le concentrazioni di impurità nitrosamminiche nei medicamenti.
Per quanto ragionevole dal punto di vista scientifico e nell’ambito delle disposizioni della legislazione sugli agenti terapeutici, Swissmedic fa del proprio meglio per armonizzare i requisiti a quelli dell’ambito europeo.
Documenti dell’EMA attualmente in vigore:
I requisiti dell’UE aggiornati si applicheranno in futuro anche alla Svizzera con le seguenti precisazioni o eccezioni (in questi casi, si fa sempre riferimento alla domanda corrispondente nel documento Q&A dell’UE):
I requisiti dell’UE si applicano alle nuove omologazioni di medicamenti contenenti principi attivi biotecnologici o biologici.
Eccezione: Swissmedic richiede accertamenti approfonditi per i medicamenti già omologati solo se sono presenti fattori di rischio derivanti dalle materie prime utilizzate («ingredients») o dalle condizioni di fabbricazione.
Come comunicato in data 9 novembre 2020 sulla homepage di Swissmedic (Potenziale contaminazione da nitrosammine: richiesta di valutazione dei rischi), si applicano le scadenze previste nell’ambito dell’UE:
Eccezione: al termine della fase 1, non occorre inviare a Swissmedic (a differenza dell’UE) alcuna documentazione, a meno che non siano stati identificati dei rischi.
Nella valutazione del rischio di contaminazione da nitrosammine di medicamenti già omologati, si possono utilizzare i formulari dell’EMA (response templates) per registrare i risultati della fase 1 e della fase 2.
Eccezione: se non è stato identificato alcun rischio, non deve essere inviato alcun formulario «No risk identified template».
Swissmedic adotta i limiti definiti all’interno dell’UE per le impurità nitrosamminiche nei medicamenti. Ciò vale anche per i preparati contenenti sartani.
Eccezione: per i preparati a base di metformina, le condizioni disposte dall’istituto continueranno ad applicarsi fino a nuovo avviso per l’origine non chiara delle contaminazioni da NDMA.
Per le prove di conferma deve essere utilizzato un metodo di analisi sufficientemente sensibile. Il requisito generale precedentemente utilizzato da Swissmedic di utilizzare un metodo con un limite di quantificazione (Limit of Quantification/LOQ) di 30 ppb è abrogato.
I seguenti limiti si applicano all’assunzione accettabile (Acceptable Intake/AI) di nitrosammine specifiche:
I limiti per le nitrosamine senza dati specifici della sostanza convalidati dal punto di vista tossicologico, possono essere stabiliti in conformità ai requisiti dell’UE. Questo può essere o un limite di 18 ng/giorno, che è genericamente specifico per la classe, oppure basato su un’analisi struttura-attività (SAR).
Fino a nuovo avviso, Swissmedic riconosce un test di Ames negativo eseguito ai sensi di ICH M7 come prova di mancanza di mutagenicità.
Le modifiche apportate a un medicamento con un potenziale impatto sul rischio di contaminazione da nitrosammine (p.es. nuovo fabbricante di principi attivi, nuovo DMF, fabbricante di sistemi multiuso, uso di altre qualità del materiale utilizzato, metodi di fabbricazione modificati, altri materiali utilizzati per il confezionamento) devono essere documentate nei capitoli appropriati dei moduli 3.2.S e 3.2.P. L’influenza della modifica deve essere oggetto di una valutazione del rischio («risk evaluation») e, se necessario, di una perizia del rischio («risk assessment») con prova di conferma («confirmatory testing»), in particolare in caso di nuova presentazione di un DMF o di cambiamenti significativi nel processo di fabbricazione.
Tutti i documenti rilevanti per la nuova valutazione del rischio da nitrosammine devono essere allegati alla domanda di modifica. In alcuni casi, causa dell’identificazione di nuovi fattori di rischio, possono rendersi necessari anche studi di stabilità. .
Come pubblicato il 21.04.2020 sulla homepage di Swissmedic (Valutazione della potenziale presenza di nitrosammine nell’ambito delle nuove omologazioni (swissmedic.ch)), la documentazione di omologazione per i medicamenti, che devono essere notificati per una nuova omologazione o che sono già stati notificati per la nuova omologazione, deve in ogni caso essere accompagnata da una valutazione del rischio oppure, in caso d’identificazione di un rischio potenziale, da una perizia del rischio (da presentare nel modulo 1 con riferimento ai capitoli appropriati dei moduli 2 e 3). I documenti presentati devono includere una valutazione dell’impatto sul rapporto beneficio/rischio, una strategia per la minimizzazione del rischio e un piano di verifica per gli esami analitici di conferma o i risultati dei test analitici di conferma (prove di conferma). Questa procedura è in linea con i requisiti dell’UE.
Potenziale contaminazione da nitrosammine – attuazione armonizzata (update)
Il 15 novembre 2019 Swissmedic ha richiesto a tutti i titolari delle omologazioni di medicamenti per uso umano con principi attivi sintetici di verificare la presenza di eventuali contaminazioni da nitrosammine nei loro preparati. L’Istituto aveva chiesto di procedere in tre fasi per le quali erano state fissate le scadenze indicate nella tabella sottostante.
A causa della crisi del COVID-19, le scadenze erano state adeguate una prima volta il 3 aprile 2020. Per la fase 1 la scadenza era stata prorogata fino al 1° ottobre 2020. Secondo i risultati di un’indagine industriale presentati a Swissmedic il 13 ottobre 2020 nell’ambito di una «Regulatory Round Table», la grande maggioranza delle aziende non è stata però in grado di concludere la fase 1 entro il 1° ottobre 2020. Swissmedic ha deciso pertanto di riadattare le scadenze (cfr. tabella). Le nuove scadenze corrispondono a quelle dell’EMA, che ha anche pubblicato una proroga dei termini
Swissmedic richiama l’attenzione sulle seguenti differenze rispetto alla procedura dell’UE:
Swissmedic comunica inoltre che nell’ambito della sorveglianza del mercato, il laboratorio di Swissmedic effettuerà nei prossimi mesi verifiche mirate ad individuare le contaminazioni da nitrosammine nei medicamenti commercializzati in Svizzera.
| Fasi | Scadenze iniziali, comunicazione del 15.11.2019 | Aggiornamento 1, comunicazione del 03.04.2020 | Nuove scadenze (aggiornamento 2) Comunicazione del 09.11.2020 |
|---|---|---|---|
Fase 1
|
da effettuare entro il 15 maggio 2020 | da effettuare entro il 1° ottobre 2020 | da concludere entro il 31 marzo 2021 (sostanze sintetiche) o fino al 1° luglio 2021 (prodotti biologici) |
Fasi 2 e 3
|
da effettuare entro il 15 novembre 2021 | da effettuare entro il 1° ottobre 2022 | da effettuare entro il 1° ottobre 2022 (sostanze sintetiche) o il 1° luglio 2023 (prodotti biologici) |
Il 15 novembre 2019 Swissmedic ha richiesto a tutti i titolari delle omologazioni di medicamenti per uso umano di adottare misure precauzionali per ridurre il rischio di contaminazione da nitrosammine nei medicamenti con principi attivi sintetici.
A causa della crisi globale dovuta al COVID-19, molti titolari delle omologazioni non potranno facilmente rispettare questi termini di elaborazione. Analogamente ad altre autorità internazionali, Swissmedic ha pertanto deciso di adeguare le scadenze come segue:
| Fasi | Date precedenti | Nuove date |
|---|---|---|
Fase 1
|
da effettuare entro il 15 maggio 2020 | da effettuare entro il 1° ottobre 2020 |
Fasi 2 e 3
|
da effettuare entro il 15 novembre 2021 | da effettuare entro il 1° ottobre 2022 |
Appello ai titolari delle omologazioni di medicamenti per uso umano a valutare autonomamente il rischio potenziale di contaminazione da nitrosammine
Situazione di partenza
Nel giugno 2018 Swissmedic ha appreso che nel Valsartan di un produttore di principi attivi farmaceutici (Active Pharmaceutical Ingredient, API) era stata rilevata la presenza di nitrosammina N-nitrosodimetilammina (NDMA). Successivamente, è stata rilevata un’altra nitrosammina, N-nitrosodietilammina (NDEA), e sono risultati interessati anche altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (detti anche ARA-II o sartani) di diversi produttori[1]. Da quel momento sono state scoperte varie altre impurità nitrosamminiche in una serie di medicamenti contenenti sartani, come la N-nitrosodiisopropilammina (DIPNA), la N-nitrosoetilisopropilammina (EIPNA) e l’acido N-nitroso-N-metil-4-aminobutirrico (NMBA). Di recente, inoltre, sono state scoperte altre due impurità (N-nitrosometilfenilammina [NMPA] e un isomero di N-nitrosodibutilammina [NDBA]). Tutte queste nitrosammine sono considerate potenzialmente cancerogene per l’uomo. La NDMA e la NDEA appartengono a un gruppo di composti con importanti effetti cancerogeni e mutageni, classificati come probabili agenti cancerogeni per l’uomo dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) dell’OMS e dall’Agenzia per la protezione dell’ambiente (EPA) degli Stati Uniti. Le autorità di controllo internazionali ritengono che DIPNA, EIPNA e NMBA abbiano un profilo tossicologico simile a NDMA e NDEA.
A causa del loro profilo di rischio e dell’inattesa scoperta della loro presenza nei sartani, sono state adottate misure e azioni specifiche a livello globale per affrontare il problema della contaminazione da nitrosammine ed eliminare dal mercato i prodotti interessati.
Swissmedic ha adottato numerose misure correttive: lettera ai titolari delle omologazioni interessati, ordine di richiamo dei medicamenti, controlli approfonditi dei medicamenti nei laboratori di Swissmedic, chiarimenti sulle cause effettive, richiesta di valutazioni dei rischi, ispezioni nei siti di produzione, divieto d’impiego di API provenienti da siti di produzione esteri classificati come non conformi.
Nel caso dei medicamenti contenenti sartani è stato ordinato che i titolari delle omologazioni interessati eseguano un controllo per verificare la contaminazione da nitrosammine prima dello smercio in Svizzera e sono stati fissati dei valori limite provvisori per la presenza di contaminazioni da nitrosammine in questi medicamenti (cfr. tabella 1). Si ricorda che si tratta di valori limite provvisori fino al 31.12.2020. A partire dall’1.1.2021 i principi attivi dovranno essere privi di nitrosammine, ovvero non dovranno superare il limite di 30 ppb. In caso di contaminazione da una nitrosammina non elencata nella tabella 1, i titolari delle omologazioni devono seguire i principi riportati nelle linee guida M7 (R1) dell’ICH per determinare i livelli accettabili.
| Nitrosammina | Valore limite (ng/giorno) |
|---|---|
| NDMA | 96 |
| NMBA | 96 |
| NDEA | 26.5 |
| NDIPA | 26.5 |
| NEIPA | 26.5 |
Swissmedic continua a lavorare a stretto contatto con i partner internazionali che si occupano di regolamentazione farmaceutica in Europa, Giappone, Australia, Singapore, Canada e Stati Uniti per scambiare informazioni e coordinare i lavori relativi a ispezioni, valutazioni dei rischi e informazione al pubblico. Continueremo ad adottare misure e a informare sia l’industria che la popolazione svizzera sulla scoperta di nuovi rischi.
Sulla base dello stato attuale delle conoscenze le contaminazioni da nitrosammine non riguardano soltanto i sartani, ma, a seconda del processo di produzione, potrebbero interessare anche altri principi attivi farmaceutici (API) e medicamenti. In altri Paesi, ad esempio, sono state rilevate tracce di NDMA nel pioglitazone cloridrato di un produttore di API. Poiché in questo caso la quantità di nitrosammina era inferiore al limite provvisorio per i sartani, non è stato ritenuto necessario adottare delle misure sul mercato. Tuttavia, ai titolari delle omologazioni di medicamenti contenenti pioglitazone è stato chiesto di indagare e chiarire la presenza di un’eventuale contaminazione da nitrosammina.
Di recente la NDMA è stata scoperta in lotti di medicamenti contenenti ranitidina e sono state avviate le procedure di richiamo.
I titolari delle omologazioni sono responsabili della qualità, della non nocività e dell’efficacia dei loro prodotti, compresa la qualità di API, sostanze ausiliarie e materie prime utilizzate per i loro prodotti finiti. I titolari delle omologazioni devono quindi assicurarsi (se del caso, nel rispetto delle disposizioni delle loro dichiarazioni di conformità) che essi stessi e i fabbricanti di prodotti finiti abbiano accesso alle informazioni rilevanti dei produttori di API circa la formazione e l’eventuale presenza di contaminazioni da nitrosammine, nonché sui rischi di contaminazione incrociata. Inoltre, si ricorda ai titolari delle omologazioni che devono garantire che gli API utilizzati sono stati prodotti in conformità alle norme della Buona prassi di fabbricazione (GMP).
È stato redatto un elenco (non esaustivo) di cause possibili e plausibili, che possono portare alla formazione di nitrosammine e alle contaminazioni, che dovrebbe essere preso in considerazione nella valutazione del rischio di formazione di nitrosammine nei medicamenti. Tale elenco è riportato in allegato.
Sulla base delle scoperte circa la contaminazione da nitrosammine di medicamenti con e senza sartani e della sempre maggiore portata del problema delle nitrosammine, i titolari delle omologazioni e i produttori di API sono invitati ad adottare misure precauzionali per ridurre il rischio di contaminazione da nitrosammine in tutti i medicamenti e gli API.
A tutti i titolari delle omologazioni è stato suggerito di collaborare urgentemente con i fabbricanti di API e medicamenti per uso umano per verificare i processi da loro impiegati per produrre API e medicamenti, e per valutare i rischi di contaminazione o contaminazione incrociata con impurità nitrosamminiche. Durante queste operazioni i titolari dovrebbero contribuire mettendo a disposizione le loro conoscenze sui processi di fabbricazione e sulle potenziali fonti di contaminazione da nitrosammina descritte nell’allegato.
Devono essere adottate le seguenti misure:
I titolari delle omologazioni sono sollecitati a riesaminare i rischi dei loro medicamenti con API chimico-sintetici. I titolari delle omologazioni e i fabbricanti di API, nell’ambito di queste valutazioni dei rischi, dovrebbero classificare in base alle priorità API e medicamenti, basandosi sui principi della gestione del rischio di qualità (cfr. linee guida ICH Q9). Altri fattori da prendere in considerazione in via prioritaria sono la dose giornaliera massima del medicamento, la durata del trattamento, la via di somministrazione, il dosaggio e gruppi specifici di pazienti, come donne incinte e bambini.
La valutazione dei rischi è di competenza del titolare dell’omologazione. Oltre a quelle citate nella presente pubblicazione, devono essere prese in considerazione anche tutte le potenziali contaminazioni da nitrosammine. Queste valutazioni dei rischi devono essere conservate dal titolare dell’omologazione. Siamo consapevoli che il numero di prodotti interessati può essere considerevole per alcuni titolari delle omologazioni. Tuttavia, essi sono tenuti a effettuare le valutazioni dei rischi il più presto possibile e non oltre sei (6) mesi dalla pubblicazione del presente appello (entro il 15 maggio 2020).
Qualora sia stato identificato un rischio di formazione di nitrosammine o siano stati individuati tali composti, è necessario eseguire le prove di conferma con metodi convalidati e con sensibilità adeguata (LOQ < 30 ppb), conformemente all’elenco delle priorità definito nella fase 1 della valutazione dei rischi. I medicamenti cui è stata attribuita un’alta priorità dovrebbero essere testati il prima possibile. Per tutti gli API e i medicamenti che presentano un rischio di contaminazione da nitrosammine le prove di conferma devono essere effettuate entro due anni dalla pubblicazione (entro il 15 novembre 2021), o, se necessario, prima; inoltre occorre presentare le modifiche delle autorizzazioni di fabbricazione (descritte nella fase 3) richieste. Tali prove di conferma devono essere effettuate da una struttura conforme alle GMP, utilizzando metodi di analisi appropriati. Sui siti web di Swissmedic e delle autorità internazionali di controllo sono pubblicati diversi metodi convalidati per il rilevamento delle nitrosammine nei sartani. Una volta individuata una qualsiasi contaminazione da nitrosammina deve essere effettuata un’indagine sulle cause e devono essere adottate le opportune misure correttive e preventive in conformità alle GMP. Come in tutti i casi in cui viene identificato un rischio problematico, le aziende devono seguire la procedura standard, informare immediatamente Swissmedic qualora vengano rilevate nitrosammine negli API o nei medicamenti (indipendentemente dalle quantità) e presentare una valutazione dei rischi.
I titolari delle omologazioni devono richiedere entro un periodo di tempo ragionevole le modifiche necessarie, come le modifiche al processo di produzione o alle specifiche dell’API o del prodotto finito, in conformità alla nostra guida complementare «Modifiche ed estensioni dell’omologazione HMV4».
Se i risultati della valutazione indicano una minaccia immediata per la salute pubblica, è necessario informare immediatamente Swissmedic.
Potenziale contaminazione da nitrosammine – attuazione armonizzata (update)
Swissmedic
Controllo del mercato dei medicamenti
Deficience di qualità
Hallerstrasse 7
3012
Berna
Svizzera
Il presente appello è rivolto ai titolari delle omologazioni di medicamenti per uso umano, compresi i medicamenti da banco. Non è rivolto invece ai titolari delle omologazioni di prodotti biologici, radiofarmaci o medicamenti per uso veterinario.
Per l’analisi del rischio è possibile utilizzare le seguenti liste di controllo come supporto.
Produzione di API
Di seguito sono riportate le potenziali cause di contaminazione di principi attivi (API) e/o di prodotti farmaceutici finiti con nitrosammine durante la produzione di API e le considerazioni relative a tali contaminazioni.
1. Determinate condizioni di reazione in presenza di determinate materie prime e composti di partenza:
le nitrosammine possono formarsi in condizioni di reazione adeguate e in presenza di determinate materie prime (compresi Starting Materials/Intermediates) e, se nelle fasi successive del processo di produzione di un API non viene garantita una purificazione adeguata e un’eliminazione completa, queste possono essere trasferite come impurità al medicamento.
2. Nitrito di sodio (NaNO2) o altri nitriti in presenza di ammine secondarie o terziarie:
il NaNO2 o altri sali di nitriti, in presenza di ammine secondarie o terziarie e in condizioni di reazione adeguate (p.es pH, temperatura), possono formare nitrosammine. Ulteriori cause plausibili della formazione di nitriti nel processo di sintesi sono p.es. la riduzione dei nitrati o dell’acido nitrico, la clorurazione dell’urea o dell’ammoniaca, la scissione dei nitrati organici e la trasformazione in nitriti in condizioni riduttive.
Le ammine secondarie possono essere utilizzate come componenti di sintesi, reagenti, catalizzatori o solventi. Possono anche far parte della struttura molecolare dell’API stessa o dei suoi prodotti intermedi, essere presenti come impurità o prodotti di degradazione nelle materie prime o formarsi nel processo stesso. Per esempio i solventi ammidici possono degradarsi in ammine secondarie. Tra le fonti note delle ammine secondarie vi sono p.es. N, N-dimetilformammide [DMF], N-metilpirrolidone [NMP] o N, N-dimetilacetamide [DMA].
Le ammine terziarie includono basi comunemente usate nella chimica di sintesi la cui partecipazione alla formazione di nitrosammine (p.es.trietilammina, diisopropiletilammina [base di Hünig, DIPEA]) è già stata constatata. Tuttavia, a volte, nei processi di produzione vengono utilizzate altre basi meno comuni, come la N-metilmorfolina (NMM) o la tributilammina (TBA) e molte altre, che potrebbero portare alla formazione di diverse nitrosammine.
Le ammine secondarie e terziarie potrebbero essere presenti anche come impurità o prodotti di degradazione di composti di ammonio quaternari, come il tetrabutilammonio bromuro (TBAB), o anche in ammine primarie, come la monoetilammina.
Questo elenco di possibili cause non è esaustivo, in quanto per svariate fasi di sintesi possono essere utilizzati molti altri reagenti con gruppi amminici, catalizzatori o solventi. Nella valutazione del rischio potenziale di formazione di nitrosammine devono essere presi in considerazione anche altri reagenti con gruppi funzionali amminici.
Nella maggior parte dei casi di contaminazione finora confermati, nella stessa fase di produzione erano stati utilizzati un nitrito e un’ammina. Tuttavia, sono stati individuati altri casi in cui il nitrito di sodio utilizzato in una fase ha raggiunto le fasi di sintesi successive, nonostante le approfondite operazioni di purificazione, e ha poi reagito con un’ammina provocando impurità nitrosamminiche e viceversa. Poiché non si può escludere a priori il trasferimento da una fase all’altra, tutti i processi che utilizzano NaNO2 o in cui sono presenti potenziali fonti di nitriti devono essere presi in considerazione e valutati in relazione al rischio di formazione e di successivo trasferimento di impurità nitrosamminiche se in una fase di sintesi possono essere presenti delle ammine (vedi esempi sopra).
3. Materiale di recupero o riciclato:
le nitrosammine possono anche essere generate dalla presenza di materie prime contaminate nel processo di produzione. Utilizzando materiale di recupero o riciclato (p.es. solventi, reagenti e catalizzatori) vi è il rischio che si formino nitrosammine se i solventi, i reagenti o i catalizzatori utilizzati per il recupero o il riciclaggio contengono ammine e sono stati successivamente trattati con acido nitroso, per esempio per rimuovere tracce di azoturo, senza un adeguato controllo dei processi.
L’O-xilene e il cloruro di tributilstagno (come fonte di tributilstagno azide) sono esempi di sostanze riciclate che possono essere contaminate da nitrosammine. Si presume, inoltre, che anche il DMF possa essere contaminato in questo modo.
4. Recupero da parte di terzi:
il recupero dei materiali (p.es. solventi, reagenti e catalizzatori) è spesso affidato a strutture terze esterne, che a volte non ricevono sufficienti informazioni specifiche sulla composizione dei materiali che devono trattare e quindi utilizzano processi di recupero di routine e apparecchiature comuni. Questo fatto può provocare una contaminazione incrociata di solventi, reagenti e catalizzatori provenienti da fonti e processi diversi, se tra un incarico di un cliente e un altro l’apparecchiatura non viene adeguatamente pulita o non vengono adottate misure di sicurezza per evitare la formazione di nitrosammine.
5. Materie prime contaminate, compresi i prodotti intermedi:
la presenza di nitrosammine può anche essere causata da materie prime o prodotti intermedi contaminati forniti da venditori che utilizzano metodi di trasformazione o materie prime che possono portare alla formazione di nitrosammine. È noto, ad esempio, che i nitriti o le ammine possono essere presenti come impurità nelle materie prime, in particolare nei reagenti, nei solventi e nelle sostanze ausiliarie, che sono utilizzati anche nei prodotti finiti.
La contaminazione di materie prime, materiali di partenza e/o prodotti intermedi provenienti da fornitori esterni pone particolari difficoltà se il produttore di un API, che utilizza solo processi in cui non è possibile la formazione di nitrosammine, non è a conoscenza del fatto che esiste comunque il rischio di contaminazioni nitrosamminiche.
Anche le sostanze ausiliarie tecnologiche utilizzate in grandi quantità, come l’azoto tecnico (spesso utilizzato per la pulizia dei contenitori, il degasaggio dei solventi e il trasferimento di liquidi) e l’acqua, devono essere considerate come fonti potenziali di nitriti o ossidi di azoto.
6. Ottimizzazione inadeguata dei processi di produzione di un API:
anche un’ottimizzazione inadeguata dei processi di produzione di un API – ovvero condizioni di reazione inadeguate o scarsamente controllate in termini di temperatura o pH o per quanto riguarda la sequenza con cui sono aggiunti reagenti, prodotti intermedi o solventi – può provocare la formazione di impurità nitrosamminiche. Questo può succedere soprattutto in caso di conoscenze limitate sul procedimento di sintesi e sulle condizioni di produzione dell’API e, anche in questo caso, può portare alla formazione di impurità nitrosamminiche.
Produzione di medicamenti
Di seguito sono riportate le potenziali cause di contaminazione da nitrosammine durante la produzione di un medicamento e le relative considerazioni.
[1] Per maggiori informazioni sulla questione della contaminazione dei sartani tramite nitrosammine:
