Die längerfristige Einnahme von niedrigdosiertem Methotrexat (MTX) bei Autoimmunerkrankungen kann mit dem Risiko von schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Nebenwirkungen wie einer chronischen Hepatotoxizität oder einer Lungenfibrose einhergehen.
Hepatische und pulmonale Nebenwirkungen nach langfristiger Einnahme von niedrigdosiertem Methotrexat
Hepatische und pulmonale Nebenwirkungen nach langfristiger Einnahme von niedrigdosiertem Methotrexat
Daten Ereignis |
Beschreibung |
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Fall: 2010
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Eine ältere Patientin mit rheumatoider Arthritis und nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ 2 erhielt eine Therapie mit MTX (10 mg bis max. 20 mg einmal wöchentlich). Nach 13 Jahre unter dieser Behandlung entwickelte sie Atembeschwerden, die schliesslich zur Diagnose einer Lungenfibrose führten. MTX wurde gestoppt. Differentialdiagnostisch wurde neben einer möglichen Nebenwirkung der MTX-Behandlung auch eine extraartikuläre Organmanifestation der rheumatoiden Arthritis in Betracht gezogen. |
Fall: 2010
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Im Rahmen einer sturz-bedingten Hospitalisation wurden bei einer Computertomographie nebenbefundlich eine Lungenfibrose, eine Leberzirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertonie und eine partielle Pfortaderthrombose festgestellt. Die ältere Patientin hatte wegen einer rheumatoiden Arthritis seit etwa 12 Jahren MTX eingenommen (10 mg einmal wöchentlich, kumulativ > 6g). MTX wurde abgesetzt, woraufhin sich die erhöhten Leberwerte normalisierten. Nach erweiterter Diagnostik (Zustand nach tuberkulöser Pleuritis, Nachweis eines restriktiven Syndroms mit schwerer Hypoxämie, gastroskopischer Nachweis von Ösophagusvarizen, Ausschluss Hepatitis B / C) wurde davon ausgegangen, dass es sich am wahrscheinlichsten um eine Methotrexat-assoziierte Hepatotoxizität und pulmonale Toxizität gehandelt hat. |
Fazit und Empfehlung
Durch MTX induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Bei typischen Symptomen wie trockenem Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden [1].
Eine MTX-assoziierte chronische Hepatotoxizität tritt gewöhnlich nach längerer Anwendung (≥ zwei Jahre) und einer kumulativen Gesamtdosis von ≥ 1.5 g auf. Das Risiko wird beeinflusst durch Faktoren wie exzessiver Alkoholkonsum, Adipositas, Diabetes mellitus, längere Therapiedauer, Alter (> 60 Jahre), Niereninsuffizienz und vorbestehende Lebererkrankungen [1]. Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweise keine auffälligen Leberfunktionswerte voraus. Daher sollten für die Überwachung zusätzlich nicht-invasive Diagnosemethoden in Betracht gezogen werden [1]. US-amerikanische Leitlinien empfehlen eine nichtinvasive Fibroseuntersuchung zu Beginn der Behandlung und anschliessend jährlich für Patienten mit Risikofaktoren [2].
Durch Einnahme von Folsäure oder Folinsäure (frühestens 24 Stunden nach MTX-Einnahme) kann bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen die Häufigkeit toxisch-bedingter Methotrexat-induzierter gastrointestinaler, hämatologischer und hepatischer Nebenwirkungen signifikant verringert werden [3-4]. Auf die pulmonale Toxizität hat die Folsäuregabe jedoch keinen Einfluss [5].
Gesetzliche Meldepflicht unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) durch medizinische Fachpersonen
In der Schweiz müssen medizinische Fachpersonen, die zur Abgabe oder Anwendung von Arzneimitteln berechtigt sind, schwerwiegende und/oder bislang nicht bekannte Nebenwirkungen melden. Meldungen an Swissmedic können mit dem Elektronischen Vigilance-Meldeportal «ElViS» erfasst und übermittelt werden (ElViS-Login).
Literaturquellen:
[1] Arzneimittelinformation von Jylamvo® (AIPS - Einzelabfrage)
[2] Fontana, R. J., Liou, I., Reuben, A., Suzuki, A., Fiel, M. I., Lee, W., & Navarro, V. (2023). AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md.), 77(3), 1036–1065. https://doi.org/10.1002/hep.32689
[3] Liu, L., Liu, S., Wang, C., Guan, W., Zhang, Y., Hu, W., Zhang, L., He, Y., Lu, J., Li, T., Liu, X., Xuan, Y., & Wang, P. (2019). Folate Supplementation for Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases, 25(5), 197–202. https://doi.org/10.1097/RHU.0000000000000810
[4] Shea, B., Swinden, M. V., Tanjong Ghogomu, E., Ortiz, Z., Katchamart, W., Rader, T., Bombardier, C., Wells, G. A., & Tugwell, P. (2013). Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews, 2013(5), CD000951. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000951.pub2
[5] Onda, K., Honma, T., & Masuyama, K. (2023). Methotrexate-related adverse events and impact of concomitant treatment with folic acid and tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An assessment using the FDA adverse event reporting system. Frontiers in pharmacology, 14, 1030832. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1030832
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