Approche à adopter face à la présence d’impuretés de type nitrosamine dans les médicaments: mise à jour concernant l’évaluation des risques, la soumission des données et les préparations issues d’importations parallèles

Les impuretés de type nitrosamine dans les médicaments sont connues depuis l’été 2018. Swissmedic ajuste en permanence les mesures de réduction des risques pour qu’elles correspondent aux dernières avancées de la science et de la technique. Les échanges internationaux ont permis d’établir, entre autres, l’approche par catégorisation du potentiel cancérogène (Carcinogenic Potency Categorisation Approach, CPCA) ainsi que le test d’Ames amélioré (Enhanced Ames Test, EAT). Ces méthodes scientifiques servent à évaluer le potentiel cancérogène des nitrosamines, et à déterminer ainsi les doses acceptables (DA). Ces dernières constituent, en Suisse aussi, une base essentielle pour garantir la sécurité des médicaments. L’objectif est d’exclure le plus complètement possible les risques liés aux impuretés de type nitrosamine et, en parallèle, d’assurer un approvisionnement fiable, pour les patients et les patientes, en médicaments nécessaires pour leur santé. Les méthodes analytiques pour mesurer les impuretés de type nitrosamine dans les substances médicamenteuses (Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities, NDSRI) se sont beaucoup améliorées. Une procédure fondée sur une évaluation des risques est recommandée en fonction des quantités de NDSRI mesurées et des DA publiées. Pour les importations parallèles, les importateurs doivent satisfaire aux mêmes exigences de qualité et de sécurité que les titulaires de l’autorisation du produit original pendant toute la durée de l’autorisation.

Des avancées considérables ont été réalisées au cours des dernières années dans le développement de méthodes analytiques permettant de mesurer les NDSRI. Aujourd’hui, des données de mesure solides et reproductibles sont disponibles, ce qui permet une évaluation nuancée des risques. En tant que membre de divers groupes d’experts internationaux, Swissmedic participe activement à l’élaboration de ces fondements scientifiques. Les DA se fondent sur des directives internationales harmonisées (par exemple EMA/451665/2023).

Selon la quantité de NDSRI mesurée et les DA publiées établies par CPCA, Swissmedic applique la procédure progressive suivante:

• Toutes les mesures inférieures à 10 % de la DA sont considérées sans danger. Dans ce cas, et dans la mesure où les données d’analyse fournies sont vérifiables et documentées solidement sur le plan méthodologique, aucune stratégie de contrôle spécifique n’est requise Les données sont vérifiées par la division Contrôle du marché des médicaments (voir aussi la question 14 du document EMA/409815/2020).
• Toutes les autres mesures inférieures ou égales à la DA (comprises entre 10  % de la DA et la DA) nécessitent une modification formelle de l’autorisation. Des spécifications adaptées ainsi qu’une stratégie de contrôle pour la surveillance de la quantité de NDSRI doivent être définies et transmises.
• Les mesures supérieures à la DA sont considérées hors spécifications (Out of Specification, OOS), même si aucune spécification n’a encore formellement été établie.

Dans ce cas, le requérant ou le titulaire de l’autorisation doit prendre immédiatement contact avec la division Contrôle du marché des médicaments pour définir des actions correctives et préventives (CAPA) et, le cas échéant, des limites provisoires (interim limit).

• Les limites de NDSRI s’appuient sur les doses acceptables, elles-mêmes déterminées par l’approche par catégorisation du potentiel cancérogène (CPCA) (voir EMA/451665/2023, annexe 2).
• Les doses acceptables publiées par l’Agence européenne des médicaments et harmonisées au niveau internationales sont considérées comme des valeurs de référence (voir EMA/165331/2025/Rev. 9).
• D’autres valeurs limites fondées sur des données expérimentales ou sur des analyses read-across sont en principe possibles, mais nécessitent une concertation internationale, qui ne peut avoir lieu que si le requérant donne son accord à Swissmedic pour qu’il échange des informations avec le Nitrosamine International Technical Working Group (NITWG).
• Les données fournies doivent permettre d’évaluer la qualité de l’étude et de sa réalisation ; idéalement, les rapports d’étude complets sur les données expérimentales doivent être fournis (en particulier sur le test d’Ames et les études de mutagénicité in vivo).
• De bonnes données de mutagénicité in vivo ne permettent pour le moment pas de relever les doses acceptables, cependant, elles constituent des informations précieuses dans le cadre d’une évaluation des risques fondée sur des preuves.
• Pour les composés nitroso qui ne sont pas des nitrosamines et pour lesquels aucune dose acceptable n’a été publiée, les évaluations des risques doivent être effectuées conformément à la ligne directrice ICH-M7.

Les importateurs de médicaments sont tenus de respecter les mêmes exigences de qualité et de sécurité que les titulaires de l’autorisation du produit original pendant toute la durée d’autorisation (art. 14, al. 2, let. b LPTh). Après la mise sur le marché, les médicaments issus d’importations parallèles doivent continuer de répondre aux mêmes exigences de qualité, de sécurité et d’efficacité que celles qui s’appliquent au produit original ou à tout autre produit de référence équivalent.

En cas de signaux de sécurité ou de défauts de qualité concernant le médicament original, par exemple des valeurs élevées de nitrosamines, Swissmedic peut contraindre les importateurs à prendre des mesures de réduction de risques analogues, par exemple la soumission de lots particuliers à des analyses des nitrosamines. Vous trouverez plus d’informations à ce sujet dans le Guide complémentaire Importation d’un médicament à usage humain selon l’art. 14, al. 2 et 3 LPTh (importation parallèle)

Les exigences concernant la soumission des évaluations des risques liés aux nitrosamines ont été précisées et sont présentées dans le guide complémentaire Exigences formelles. Les évaluations des risques doivent s’appuyer sur l’état actuel des connaissances.

Conformément à la question 14 du document EMA/409815/2020, les documents relatifs à l’évaluation des risques doivent être fournis de préférence dans le module 1 dans la partie Additional information.

Il est également possible de les insérer à la section 3.2.P.5.6 (Justification of specification) du CTD, sous réserve de le mentionner dans la lettre d’accompagnement.