Impurezze nitrosamminiche nei medicamenti: requisiti aggiornati per la valutazione del rischio, la presentazione dei dati e i preparati per l’importazione parallela

Le impurezze nitrosamminiche nei medicamenti sono note dalla metà del 2018. Swissmedic aggiorna continuamente le misure di riduzione del rischio in base all’attuale stato della scienza e della tecnica. Nello scambio internazionale sono stati sviluppati il Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) e l’Enhanced Ames Test (EAT): due metodi scientifici che servono per valutare il potenziale cancerogeno di nitrosammine e sulla cui base si stabiliscono i livelli massimi di assunzione (Acceptable Intakes, AI). Si tratta di due parametri che costituiscono anche in Svizzera un fondamento essenziale per garantire la sicurezza dei medicamenti. L’obiettivo è eliminare quanto più possibile il rischio di impurezze nitrosamminiche e al tempo stesso garantire alla popolazione la sicurezza per quanto riguarda la fornitura di medicamenti necessari dal punto di vista medico. I metodi di analisi per quantificare le Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRI) sono notevolmente migliorati. A seconda della quantità di NDSRI rilevata e del valore di AI pubblicato, si raccomanda un procedimento basato sul rischio. Per le importazioni parallele, gli importatori devono soddisfare gli stessi requisiti di qualità e sicurezza dei titolari dell’omologazione originale per tutta la durata della stessa.

Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli passi avanti nei metodi di analisi per la determinazione di NDSRI. Nel frattempo sono disponibili dati di misurazione stabili e riproducibili che permettono di effettuare una valutazione del rischio differenziata. In qualità di membro di vari gruppi di esperte ed esperti internazionali, Swissmedic partecipa attivamente alla definizione delle basi scientifiche. I valori di AI si basano su disposizioni armonizzate a livello internazionale (p. es. EMA/451665/2023).

A seconda della quantità di NDSRI rilevata e del valore AI stabilito e pubblicato sulla base del CPCA, Swissmedic applica il seguente approccio graduale:

• Tutti i valori misurati inferiori al 10% dell’AI sono considerati non preoccupanti. Per questi valori non è necessario adottare una specifica strategia di controllo, purché i dati analitici presentati siano comprensibili e solidamente documentati dal punto di vista metodologico. I dati vengono esaminati dalla divisione Controllo del mercato dei medicamenti (cfr. anche Q&A 14 EMA/409815/2020).
• Per tutti i valori inferiori all’AI (valori tra il 10% dell’AI e l’AI) è necessaria una modifica formale (variazione) dell’omologazione. Per questi valori occorre definire e presentare una specifica adeguata così come una strategia di controllo per monitorare il contenuto di NDSRI.
• Singoli valori superiori all’AI sono considerati come Out of Specification (OOS), anche se formalmente non è stata ancora definita nessuna specifica.

In questi casi, i richiedenti o i titolari dell’omologazione devono contattare immediatamente la divisione Controllo del mercato dei medicamenti per definire misure correttive e preventive (CAPA) appropriate e, se necessario, stabilire limiti provvisori (Interim Limits).

• La base per i valori limite NDSRI è costituita dall'«Acceptable Intake» (AI) secondo il Carcinogenicity Potency Categorisation Approach (CPCA) (cfr. EMA/451665/2023, Appendice 2).
• I valori AI armonizzati a livello internazionale e pubblicati dall’EMA sono considerati valori di riferimento (cfr. EMA/165331/2025/Rev. 9).
• Valori limite divergenti, ottenuti sulla base di dati sperimentali o mediante analisi di Read Across, sono in via di massima possibili, ma sono soggetti ad approvazione a livello internazionale. Affinché Swissmedic possa condurre lo scambio di informazioni con il Nitrosamine Technical Working Group (NITWG), è necessario il consenso del richiedente.
• I dati presentati devono permettere di risalire alla qualità e all’esecuzione degli studi; nel caso ideale andrebbero presentati dei rapporti completi di studi su dati sperimentali (in particolare sul test di Ames e sugli studi di mutagenicità in vivo).
• I dati positivi di mutagenicità in vivo non possono essere utilizzati al momento per la derivazione di valori AI più elevati, ma costituiscono tuttavia informazioni rilevanti al fine di una valutazione del rischio basata sull’evidenza.
• Per i composti nitrosi, che non fanno parte delle nitrosammine e per le quali non sono stati pubblicati finora livelli massimi di assunzione (AI), si devono effettuare valutazioni del rischio secondo le disposizioni della linea guida ICH-M7.

Gli importatori di medicamenti sono obbligati a rispettare gli stessi requisiti di qualità e sicurezza del titolare dell’omologazione del preparato originale (secondo l’art. 14 cpv. 2 lett. b LATer) per tutta la durata dell’omologazione. Anche dopo l’immissione in commercio, i medicamenti importati in parallelo devono rispettare gli stessi requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia del preparato originale o di un prodotto di riferimento equivalente.

Se per il preparato originale emergono segnali di sicurezza o vizi di qualità – come valori di nitrosammine elevati – Swissmedic può obbligare l’importatore a implementare analoghe misure di riduzione del rischio, come un’analisi di nitrosammine specifica per partita. Maggiori informazioni si trovano nella guida complementare Importazione di un medicamento per uso umano ai sensi dell’art. 14 cpv. 2 e 3 LATer (importazione parallela)

I requisiti per la presentazione di valutazioni del rischio sulle nitrosammine sono state precisati e integrati nella guida complementare Requisiti formali. Le valutazioni del rischio devono essere conformi allo stato attuale della scienza.

Si raccomanda di presentare la documentazione per la valutazione del rischio ai sensi dell’EMA Q&A (domanda n° 14) nel Modulo 1 sotto forma di Additional information.

In alternativa, si accetta anche una collocazione nel capitolo CTD 3.2.P.5.6 (Justification of specification). In questo caso si deve far riferimento alla posizione nella lettera di accompagnamento.