Seit Inkrafttreten der Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates über Medizinprodukte (EU-MDR) hat Swissmedic ihre Zulassungsanforderungen für Arzneimittel mit integraler Medizinproduktkomponente (integrale Kombinationsprodukte) an die Bestimmungen der EU-MDR angepasst.
Ein Antrag auf Zulassung eines integralen Kombinationsprodukts in der EU muss nachweisen, dass die Medizinproduktekomponente die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäss Anhang I der EU-MDR (GSPRs) erfüllt. Gemäss Artikel 117 EU-MDR muss – sofern kein EG-Zertifikat vorliegt – eine Stellungnahme einer Benannten Stelle (Notified Body Opinion, NBOp) zur Konformität der integralen Medizinproduktkomponente vorliegen, insofern es sich beim integrierten Medizinprodukt um ein Produkt der Klassen Is, Im, IIa, IIb oder III handelt. Diese Anforderungen werden auch in der Schweiz angewendet.
Anforderungen von Swissmedic an eine NBOp
Für die Bewertung eines integralen Kombinationsproduktes ist die NBOp ein essentieller Bestandteil der Zulassungsdokumentation.
Die NBOp soll daher eine robuste, vollständige und eindeutige Bewertung der Konformität der Medizinproduktkomponente(n) mit den anwendbaren GSPRs belegen. Swissmedic stützt sich bei ihrer Bewertung von integralen Kombinationsprodukten im Rahmen des Zulassungsverfahrens auf die in den NBOps enthaltenen Aussagen.
Um zu überprüfen, ob die derzeit in den NBOps bereitgestellten Informationen dazu ausreichend und geeignet sind, haben Swissmedic Experten der Arzneimittel-Zulassung gemeinsam mit Swissmedic Inspektoren der Überwachung Medizinprodukte eine Stichprobe von 10 NBOps einer detaillierten Überprüfung unterzogen. Es wurden ausschliesslich die Inhalte und Aussagen der NBOps überprüft und keine Überprüfung der technischen Dokumentation zu den Medizinproduktkomponenten vorgenommen, da diese in den Kompetenzbereich der Benannten Stellen fällt.
Generell zeigen die NBOps eine grosse Heterogenität im Umfang sowie im Format. Im Weiteren wurden wiederkehrende inhaltliche Defizite und Kritikpunkte erkannt.
Häufige kritische Mängel der untersuchten NBOps:
1.Unklarer/unvollständiger Umfang der NBOp hinsichtlich der beurteilten Medizinproduktkomponenten
Beispiel:
- Unklar, welche Medizinproduktkomponenten des Kombinationsprodukts von der NBOp abgedeckt sind, zum Beispiel, ob die NBOp für einen Autoinjektor die vorbefüllte Spritze und die Nadel mit abdeckt.
2. Codes und Klassifizierung fehlend/falsch
Beispiele:
- Aktive Geräte wie federvorgespannte Autoinjektoren werden als nicht-aktive Geräte eingestuft.
- MDS-Code für sterile Produkte fehlend.
3. Anwendbare GSPRs nicht korrekt identifiziert und erfüllt
Beispiele:
-GSPR 14.1 fehlend (Produkt zur Verwendung in Kombination mit anderen Produkten). Dies ist insbesondere wichtig, wenn nicht die komplette Medizinproduktkomponente Teil der NBOp ist.
- Fehlende oder unplausible Begründungen für die Nicht-Anwendbarkeit von GSPRs.
- Anwendbare GSPRs inkonsistent.
- Konformität erklärt trotz offensichtlicher Datenlücken.
4. Veraltete Normen angewendet
Beispiele:
- Anwendung veralteter Normen in den Bereichen Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, Biokompatibilität.
5. Unzureichende Verifikations- und Validierungsdaten
Beispiele:
- Fehlende oder unvollständige Daten zu Biokompatibilität, Gebrauchstauglichkeit, Transportvalidierung und Alterung.
- Daten nicht auf die Version der Medizinproduktkomponente übertragbar, die als Bestandteil des Kombinationsprodukts zur Zulassung angemeldet wird.
6. Lücken in den vorhandenen Daten zur Medizinproduktkomponente werden an die Behörde zur Überprüfung weitergegeben, auch wenn dies nicht im Kompetenzbereich der Behörde ist.
Schlussfolgerung:
Die 10 NBOps der Stichprobe beantworten die für die Behörde relevanten Fragen zu den Medizinproduktkomponenten unvollständig. Aus den evaluierten NBOps geht nicht eindeutig hervor, dass alle anwendbaren GSPRs für die komplette und finale Medizinproduktkomponente des integralen Kombinationsprodukts über den ganzen Lebenszyklus erfüllt sind.
Die Kompetenz der Benannten Stellen steht dabei nicht in Frage. Jedoch weisen die Inhalte der überprüften NBOps Defizite hinsichtlich Vollständigkeit und Nachvollziehbarkeit auf. Der Nutzen zur Komplettierung und Ergänzung der behördlichen Überprüfung ist damit begrenzt.
Erwartungen von Swissmedic an eine NBOp
Basierend auf dieser Analyse, den bisherigen Erfahrungen mit eingereichten NBOps und im Einklang mit Artikel 117 EU-MDR gibt Swissmedic folgende grundsätzliche Hinweise zu den wesentlichen Inhalten und zur erwarteten Qualität der NBOps für die Zulassungsbewertung.
- Abgedeckte und nicht-abgedeckte Medizinproduktkomponenten müssen klar identifiziert und der Bezug zum Kombinationsprodukt muss dargestellt sein.
- Produktbeschreibung und Verwendungszweck sind beschrieben.
- Angegebene Klassifizierung und Codes sind korrekt.
- Vollständige Konformität mit anwendbaren GSPRs auf Basis von Daten wurde bestätigt.
- Anwendbare GSPRs korrekt identifiziert
- Plausible Begründung für nicht-anwendbare GSPRs
- Angewandte Normen, inkl. Version, sind gelistet
- Eine Zusammenfassung der geprüften Daten (u.a. Biokompatibilität, Transport, Alterung, Gebrauchstauglichkeit) ist vorhanden. Die Daten sind für die Version der Medizinproduktkomponente des zuzulassenden Kombinationsprodukts anwendbar.
- Datenlücken werden ausgewiesen, diesbezügliche Empfehlungen beschränken sich auf den Zuständigkeitsbereich der Behörde.
- Es liegt eine klare Schlussfolgerung/Aussage zur Konformität mit den anwendbaren GSPRs der beurteilten Komponente(n) vor.
- Typ, Version, Datum, Revision(en) und verantwortliche Personen der NBOp sind klar ausgewiesen.
Es liegt in der Verantwortung der Gesuchstellerinnen der Kombinationsprodukte sicherzustellen, dass die NBOps die Konformität der Medizinproduktkomponente(n) nachvollziehbar belegen. Antragstellerinnen der entsprechenden Zulassungsgesuche sind angehalten die NBOps vor der Einreichung kritisch zu prüfen.
Unklare und unvollständige NBOps können zu Verzögerungen der Zulassung führen, wohingegen konklusive NBOps den Zulassungsprozess von Kombinationsprodukten inklusive Fristeinhaltung unterstützen.