Pyrrolizidinalkaloide in Arzneimitteln

Risikoevaluation und Gehaltsprüfungen zur Sicherstellung der Qualität und Unbedenklichkeit

Zulassungsinhaberinnen pflanzlicher Arzneimittel und Komplementärarzneimittel sowie Abgabestellen von Magistralrezepturen und Hausspezialitäten aus Arzneipflanzen oder daraus hergestellten Zubereitungen sind in der Verantwortung.

Pyrrolizidinalkaloide (PA) sind chemische Verbindungen, die natürlicherweise in sehr vielen Pflanzen vorkommen. Es ist erwiesen, dass PA eine leberschädigende Wirkung haben können.


Es sind hunderte, strukturell unterschiedliche PA bekannt, welche in einigen tausend verschiedenen Pflanzenarten vorkommen. Darunter befinden sich bekannte Arzneipflanzen (z.B. Echter Beinwell [Wallwurz, Symphytum officinale L.], Borretsch [Borago officinalis], oder Huflattich [Tussilago farfara], sowie häufig vorkommende Unkräuter (z.B. Gewöhnliches Greiskraut [Senecio vulgaris], oder Südafrikanisches Greiskraut [Senecio inaequidens]).


Die toxische Wirkung der PA ist seit langem bekannt. Die maximal erlaubten Gehalte in Fertigarzneimitteln mit PA-haltigen Drogen wurden bereits 1992 mit einer entsprechenden Publikation im deutschen Bundesanzeiger [1] durch das damalige Bundesgesundheitsamt (BGA) für Deutschland festgelegt. Diese Maximalgehalte wurden von der damaligen Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel der Schweiz (IKS) im Rahmen eines Überprüfungsverfahrens übernommen.


Durch eine Veröffentlichung des deutschen Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) wurde 2013 bekannt, dass Lebensmitteltees oder Arzneitees auch dann PA enthalten können, wenn unter den Teepflanzen selbst keine PA-haltigen Pflanzenarten enthalten sind [2]. Die PA gelangen über mitgeerntete Unkräuter (sogenannte Beikräuter) in diese Tees.


Seither hat sich gezeigt, dass viele pflanzliche Lebensmittel und Arzneipflanzen von der PA-Beikräuter-Problematik betroffen sind. Da bereits die Verunreinigung durch einzelne Exemplare dieser Unkräuter zu toxikologisch relevanten Konzentrationen in Arzneimitteln führen kann, sind zur Sicherung derer Qualität und Unbedenklichkeit Massnahmen erforderlich, die über die aktuellen Good Agricultural and Collection Practice (GACP) hinausgehen.


Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat deshalb am 31. Mai 2016 eine Publikation zur PA-Beikräuter-Problematik mit Empfehlungen zum Risikomanagement und der Qualitätskontrolle veröffentlicht [3].

Die bisher vorliegenden Daten zeigen, dass vor allem folgende nicht PA-haltige Arzneipflanzen und Zubereitungen daraus zum Teil PA in erheblichen Mengen aufweisen:

Johanniskraut (Hyperici herba)
Passionsblumenkraut (Passiflorae herba)
Kamille (Matricariae flos)
Frauenmantelkraut (Alchemillae herba)
Süßholzwurzel (Liquiritiae radix)
Melisse (Melissae folium)
Pfefferminze (Menthae piperitae folium)
Salbei (Salviae folium)
Löwenzahnkraut mit Wurzel (Taraxaci herba cum radice)
Thymian (Thymi herba)

 

Die EMA empfiehlt in dieser Publikation, während einer Übergangsphase von drei Jahren maximal 1 µg PA pro Tag bezogen auf die maximale Tagesdosis zu tolerieren. Anschliessend ist vorgesehen, die Limite auf 0.35 µg PA zu senken.


Während der Übergangsphase sind die Hersteller von pflanzlichen Wirkstoffen und pflanzlichen Fertigpräparaten aufgefordert, zusätzlich zur Umsetzung der aktuellen GACP, Massnahmen zu treffen, um die PA-Beikräuter-Problematik zu entschärfen.

 

Swissmedic übernimmt bis auf weiteres als Grenzwert die Empfehlung der EMA von maximal 1 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis.

 

Das Institut fordert vor diesem Hintergrund die Zulassungsinhaberinnen von pflanzlichen Arzneimitteln und Komplementärarzneimitteln sowie Abgabestellen von Magistralrezepturen und Hausspezialitäten aus Arzneipflanzen oder daraus hergestellten Zubereitungen auf,

 

  • ab sofort – inbesondere bei den oben genannten Arzneipflanzen – eine Risikoevaluation vorzunehmen und
  • falls erforderlich Daten zum Gehalt an toxischen Pyrrolizidinalkaloiden zusammenzutragen resp. zu erheben.

Für Berechnungen im Rahmen der Risikoevaluation ohne eigene PA-Rückstandsanalysen ist von einem worst case Szenario auszugehen (bisher publizierter Höchstwert in Teedrogen: 3430 µg/kg, Annahme einer vollständigen Extraktion).


Arzneimittel, die den Grenzwert von maximal 1 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis überschreiten, dürfen in der Schweiz nicht in Verkehr gebracht werden.


Diese Massnahmen sind von den pharmazeutischen Unternehmen resp. von den Abgabestellen von Magistralrezepturen und Hausspezialitäten im Rahmen ihrer Verantwortlichkeit möglichst rasch umzusetzen.


Swissmedic wird ab Mitte 2017 die Risikoevaluation und die Einhaltung des Grenzwertes stichprobenweise überprüfen.


In Abhängigkeit von der Risikoevaluation und von bereits ermittelten Daten ist folgendes Testschema anzuwenden:


A) Keine oder sehr geringe Kontamination
90% der untersuchten Muster haben einen PA-Gehalt von ≤ 0.1 µg PA, kein Muster enthält mehr als 0.35 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis gemäss Fach- resp. Patienteninformation: Eine Stichprobenprüfung ist akzeptabel.


B) Geringe Kontamination
90% der untersuchten Muster haben einen PA-Gehalt von ≤ 0.35 µg, kein Muster enthält mehr als 1.0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis gemäss Fach- resp. Patienteninformation: Eine engmaschige Stichprobenprüfung ist akzeptabel.


C) Relevante Kontamination
Wenn die Kategorien A oder B nicht zutreffend sind, ist eine Routineprüfung auf PA in der Freigabespezifikation festzulegen. Der Gehalt darf 1.0 µg PA bezogen auf die maximale Tagesdosis nicht übersteigen.

 



[1] Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln vom 5. Juni 1992; Abwehr von Arzneimittelrisiken – Stufe II, hier: Arzneimittel, die Pyrrolizidin-Alkaloide mit einem 1,2-ungesättigten Necin-Gerüst enthalten. Bundesanzeiger Nr. 111 vom 17. Juni 1992.


[2] Pyrrolizidinalkaloide in Kräutertees und Tees. Stellungnahme 018/2013 des Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) vom 5. Juli 2013. http://www.bfr.bund.de/cm/343/pyrrolizidinalkaloide-in-kraeutertees-und-tees.pdf


[3] Public statement on contamination of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products with pyrrolizidine alkaloids; Transitional recommendations for risk management and quality control, EMA 31 May 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2016/06/WC500208195.pdf